兔年談之十：NMPA加入PIC/S進(jìn)度和PIC/S GMP最新變化介紹

       PIC/S中文是藥品檢查合作計(jì)劃。1970年10月，歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟（EFTA）中的10個(gè)國(guó)家，包括奧地利、丹麥、芬蘭、冰島、列支敦士登、挪威、葡萄牙、瑞典、瑞士、英國(guó)，為消除藥品貿(mào)易壁壘、促進(jìn)藥品GMP執(zhí)行的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，成立藥品檢查公約（Pharmaceutical Inspection Convention，簡(jiǎn)稱(chēng)PIC），簽署了最早的藥品GMP檢查雙邊互認(rèn)協(xié)議（the Mutual Recognition Agreements，MRAs）；合適今日PIC/S組織的起源和基礎(chǔ)。

       2021年9月，中國(guó)NMPA啟動(dòng)了加入PIC/S組織的工作。根據(jù)PIC/S工作流程，加入PIC/S需要經(jīng)歷2個(gè)階段；第一階段是預(yù)評(píng)估階段，時(shí)間是2年；第二階段是正式評(píng)估階段，需要耗時(shí)6年左右。目前，中國(guó)NMPA處于預(yù)評(píng)估階段。近期，PIC/S更新了 GMP指南文件，進(jìn)入到一個(gè)新階段。本文將分別介紹中國(guó)NMPA加入PIC/S的進(jìn)度信息和PIC/S GMP指南的最新變化情況。

       第一部分：中國(guó)NMPA加入PIC/S的主要進(jìn)度信息

       下面表格匯總了自2021年9月開(kāi)始，中國(guó)藥政部門(mén)發(fā)布的涉及PIC/S的進(jìn)度信息。

       第二部分：PIC/S GMP指南發(fā)展簡(jiǎn)史

       根據(jù)PIC/S官網(wǎng)信息，PIC/S GMP發(fā)展簡(jiǎn)史如下：

       PIC/S GMP第一部分

       最初，PIC/S GMP指南（1972年“PIC基本標(biāo)準(zhǔn)”）源自世衛(wèi)組織GMP指南，并經(jīng)過(guò)進(jìn)一步發(fā)展，以符合PIC/S國(guó)家嚴(yán)格的生產(chǎn)和衛(wèi)生要求，涵蓋新領(lǐng)域（例如生物制品、放射性藥物等）并適應(yīng)科學(xué)和工業(yè)技術(shù)（例如生物技術(shù)，參數(shù)放行等）。這種改進(jìn)的目的是確保按照PIC公約和PIC框架生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品。

       1989年，歐盟采用了它們自己的GMP指南；就GMP要求而言，該指南等同于PIC/S GMP指南。從那時(shí)起，歐盟和PIC/S GMP指南是同步制定的，每當(dāng)對(duì)其中一份進(jìn)行修改時(shí)，都會(huì)對(duì)另一份指南進(jìn)行修訂，以使兩份指南實(shí)際上完全相同。

       PIC/S GMP第二部分

       2001年5月22日，PIC/S委員會(huì)采用了由ICH制定的“活性藥物成分GMP指南”（ICH Q7A），作為獨(dú)立指南（PE 007）。應(yīng)當(dāng)提醒的是，本原料藥GMP指南初稿在移交給WHO之前是由PIC/S編寫(xiě)的。在2006年5月29日至30日的杜塞爾多夫會(huì)議上，PIC/S決定將其作為本指南的第二部分。

       第三部分：PIC/S GMP最新變化情況

       2023年6月下旬，PIC/S GMP指南進(jìn)行了調(diào)整，文件版本號(hào)由PE009-16變?yōu)镻E009-17。主要變化內(nèi)容就是把2022年8月25日歐盟發(fā)布的GMP附錄1-無(wú)菌藥品整合到目前的GMP指南體系中。

       新舊PIC/S GMP附錄1目錄對(duì)比

       新版PIC/S GMP附錄1中硬性條款摘要介紹

       目前PIC/S GMP指南新收錄的附錄1，將在2023年8月25日生效。這部無(wú)菌附錄內(nèi)容龐大，細(xì)節(jié)很多。這里選擇介紹幾個(gè)顯著變化條款：

       變化1-關(guān)鍵性工藝用水系統(tǒng)明確要求采用在線監(jiān)控儀表

       6.15 WFI systems should include continuous monitoring systems such as Total Organic Carbon (TOC) and conductivity, as these may give a better indication of overall system performance than discrete sampling. Sensor locations should be based on risk.

       WFI 系統(tǒng)應(yīng)包括連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)總有機(jī)碳（TOC）和電導(dǎo)率等指標(biāo)，因?yàn)檫@些參數(shù)比離散取樣更好地指示整體系統(tǒng)性能。傳感器位置應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)。

       變化2-和產(chǎn)品接觸的空氣過(guò)濾器每批次都需要測(cè)試完整性。

       6.19 Gases used in aseptic processes should be filtered through a sterilising grade filter (with a nominal pore size

       of a maximum of 0.22 μm) at the point of use. Where the filter is used on a batch basis (e.g. for filtration of gas used for overlay of aseptically filled products) or as product vessel vent filter, then the filter should be integrity tested and the results reviewed as part of the batch certification/release process. Any transfer pipework or tubing that is located after the final sterilising grade filter should be sterilised. When gases are used in the process, microbial monitoring of the gas should be performed periodically at the point of use.

       在無(wú)菌工藝中使用的氣體應(yīng)在使用點(diǎn)通過(guò)除菌級(jí)過(guò)濾器（標(biāo)稱(chēng)孔徑最大為0.22μm）過(guò)濾。如果過(guò)濾器是按產(chǎn)品批次使用（例如用于過(guò)濾無(wú)菌灌裝產(chǎn)品的表層氣體）或作為產(chǎn)品容器的呼吸過(guò)濾器，則過(guò)濾器應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試，并將結(jié)果作為批次認(rèn)證/放行的一部分進(jìn)行審核。所有位于最終除菌級(jí)過(guò)濾器之后的輸送管道均應(yīng)進(jìn)行滅菌。當(dāng)工藝中使用氣體時(shí)，應(yīng)在使用點(diǎn)定期對(duì)氣體進(jìn)行微生物監(jiān)測(cè)。

       變化3-增加了SUS系統(tǒng)要求

       例如針對(duì)SUS系統(tǒng)供應(yīng)商，明確提出如下要求：

       8.134 Assessment of suppliers of disposable systems including sterilisation is critical to the selection and use of these systems. For sterile SUS, verification of sterility assurance should be performed as part of the supplier qualification and evidence of sterilisation of each unit should be checked on receipt.

       一次性系統(tǒng)（包括滅菌）供應(yīng)商的評(píng)估對(duì)于這些系統(tǒng)的選擇和使用至關(guān)重要。對(duì)于無(wú)菌SUS，無(wú)菌保證確認(rèn)應(yīng)作為供應(yīng)商資質(zhì)確認(rèn)的一部分，并且在接收時(shí)應(yīng)檢查每個(gè)單元的滅菌證據(jù)。

       參考信息

       1-《中國(guó)GMP和PIC/S GMP對(duì)比分析》

       2-PIC/S官網(wǎng)信息

         系列文章：《兔年談之一：歐盟關(guān)鍵法規(guī)和指南檢索應(yīng)用》、《兔年談之二：FDA指南更新計(jì)劃釋放行業(yè)監(jiān)管新信號(hào)》、《兔年談之三：中藥研發(fā)之激戰(zhàn)2023》、《兔年談之四：中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的演變點(diǎn)滴》、《兔年談之五：燕京來(lái)文驚初夏，深夜香茗感雪風(fēng) ---也談<20230524關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知征求意見(jiàn)稿>》、《兔年談之六-2025版中國(guó)藥典漸顯真容之（一）》、《兔年談之七：2025版中國(guó)藥典漸顯真容之（二）》、《兔年談之七：美國(guó)藥品短缺數(shù)據(jù)分析和展望》、《兔年談之八：中美歐三方GMP問(wèn)答對(duì)比分析》、《兔年談之九：EDQM-CEP認(rèn)證進(jìn)入2.0時(shí)代》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。