五年風(fēng)雨回顧-藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法

       這是一組回顧過(guò)去五年中國(guó)藥政體系演變的文章，如果你見(jiàn)識(shí)深刻，立意高遠(yuǎn)，請(qǐng)不要看，這組文章估計(jì)會(huì)浪費(fèi)你的時(shí)間。

       本文是《五年風(fēng)雨回顧》這組文章的第二篇，主要介紹《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》和配套文件在過(guò)去5年的發(fā)展和演變，讓制藥同仁經(jīng)?；赝哌^(guò)的路，以資借鑒。

       第一部分：藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法本身發(fā)展歷史

       和行業(yè)知名的《藥品注冊(cè)管理辦法》相比，藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法的歷史就算比較短的。下面表格列出了《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的發(fā)展歷程：

       第二部分：國(guó)家局實(shí)施《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》配套文件要點(diǎn)

       2020年3月31日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項(xiàng)的公告(2020年 第47號(hào))》；對(duì)這份重要文件的實(shí)施，提供了很多配套政策。要點(diǎn)如下：

       ◆自2020年7月1日起，從事制劑、原料藥、中藥飲片生產(chǎn)活動(dòng)的申請(qǐng)人，新申請(qǐng)藥品生產(chǎn)許可，應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)規(guī)定辦理?！端幤飞a(chǎn)許可證》許可范圍在正本應(yīng)當(dāng)載明劑型，在副本應(yīng)當(dāng)載明車(chē)間和生產(chǎn)線(xiàn)。

       分析：根據(jù)上述內(nèi)容，只有藥品制劑企業(yè)、原料藥企業(yè)、中藥飲片企業(yè)需要取得藥品生產(chǎn)許可證。輔料和包材企業(yè)不需要取得藥品生產(chǎn)許可證。

       ◆已取得《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品上市許可持有人（以下稱(chēng)"持有人"）委托生產(chǎn)制劑的，按照《生產(chǎn)辦法》第十六條有關(guān)變更生產(chǎn)地址或者生產(chǎn)范圍的規(guī)定辦理，委托雙方的企業(yè)名稱(chēng)、品種名稱(chēng)、批準(zhǔn)文號(hào)、有效期等有關(guān)變更情況，應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》副本中載明。

       分析：根據(jù)2020版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，不再發(fā)放委托生產(chǎn)批件，藥品批準(zhǔn)文件不再和生產(chǎn)地址捆綁，而是在生產(chǎn)許可證上面體現(xiàn)委托雙方的信息。

       ◆2020年7月1日前，已依法取得《藥品生產(chǎn)許可證》，且其車(chē)間或者生產(chǎn)線(xiàn)未進(jìn)行GMP符合性檢查的，應(yīng)當(dāng)按照《生產(chǎn)辦法》規(guī)定進(jìn)行GMP符合性檢查。

       分析：MAH取得藥品生產(chǎn)許可證，需要接受GMP符合性檢查。目前各省局會(huì)靈活掌握，或者合并檢查事項(xiàng)，或者進(jìn)行靜態(tài)檢查。

       ◆國(guó)家局為實(shí)施《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的實(shí)施，發(fā)布如下附件：附件1藥品生產(chǎn)許可證申請(qǐng)材料清單、附件2藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查申請(qǐng)材料清單、附件3藥品生產(chǎn)許可證申請(qǐng)表和附件4藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查申請(qǐng)表。

       分析：各省局會(huì)根據(jù)國(guó)家局文件，發(fā)布本身許可證申請(qǐng)資料，以及申請(qǐng)GMP符合性檢查的資料要求。

       ◆隨著時(shí)間的發(fā)展，國(guó)家局意識(shí)到部分省局對(duì)于委托生產(chǎn)監(jiān)管力度不足，因此在2023年10月，再次發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告（2023年第132號(hào)）》，對(duì)委托生產(chǎn)涉及的藥品生產(chǎn)許可證發(fā)放工作提出新要求。隨后，還發(fā)布了《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》。

       分析：2023年的132號(hào)公告對(duì)行業(yè)影響在持續(xù)震蕩。不僅如此，在2024年9月份一份NMPA發(fā)布的針對(duì)持續(xù)強(qiáng)化委托生產(chǎn)監(jiān)管的內(nèi)部稿，對(duì)行業(yè)產(chǎn)生更大沖擊。雖然目前這份文件沒(méi)有正式發(fā)布，但是行業(yè)內(nèi)已經(jīng)反饋強(qiáng)烈。

       第三部分：各省發(fā)布《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》配套文件情況梳理

       在2020版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》發(fā)布后，很多省局都結(jié)合自己省的具體情況，發(fā)布了配套文件。下面梳理匯總?cè)缦拢?/p>

       第四部分：典型問(wèn)題討論

       問(wèn)題1-委托生產(chǎn)還有批件嗎？

       在MAH制度實(shí)施之前，藥品上市批準(zhǔn)文件是和生產(chǎn)地址捆綁的。這樣，就導(dǎo)致一個(gè)產(chǎn)品在不同生產(chǎn)地點(diǎn)，會(huì)產(chǎn)生多個(gè)批文。隨著2016年啟動(dòng)的MAH制度試點(diǎn)，藥品批文和MAH捆綁，不再和生產(chǎn)地址捆綁。因此，藥監(jiān)部門(mén)不再針對(duì)委托生產(chǎn)發(fā)放批文，而是采用生產(chǎn)地址變更方式來(lái)實(shí)施有效管理。

       問(wèn)題2-哪些產(chǎn)品可以銷(xiāo)售？

       根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的第五十二條。。。

       開(kāi)展上市前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查的，在檢查結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)將檢查情況、檢查結(jié)果等形成書(shū)面報(bào)告，作為對(duì)藥品上市監(jiān)管的重要依據(jù)。上市前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查涉及藥品生產(chǎn)許可證事項(xiàng)變更的，由原發(fā)證的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)依變更程序作出決定。

       通過(guò)相應(yīng)上市前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查的商業(yè)規(guī)模批次，在取得藥品注冊(cè)證書(shū)后，符合產(chǎn)品放行要求的可以上市銷(xiāo)售。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)加強(qiáng)上述批次藥品的生產(chǎn)銷(xiāo)售、風(fēng)險(xiǎn)管理等措施。

       分析：上面這些批次被行業(yè)人士稱(chēng)為動(dòng)態(tài)批次，這些批次在獲得藥品生產(chǎn)許可證以后，MAH是可以銷(xiāo)售的。那么，在這些動(dòng)態(tài)批次之前的工藝驗(yàn)證批次是否可以銷(xiāo)售呢？截止到2024年10月，由于《藥品管理法實(shí)施條例》遲遲未定稿發(fā)布，還是問(wèn)號(hào)。

       問(wèn)題3-外租倉(cāng)庫(kù)如何管理？

       關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，部分省局有明確規(guī)定，部分省局無(wú)具體規(guī)定。例如，2020年6月30日，上海藥監(jiān)局發(fā)布《上海市藥品監(jiān)督管理局關(guān)于實(shí)施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項(xiàng)的通知附件》提到：

       因改造、倉(cāng)儲(chǔ)能力不足等原因確需外租倉(cāng)庫(kù)的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)擬外租倉(cāng)庫(kù)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，評(píng)估是否滿(mǎn)足物料或產(chǎn)品貯存條件和安全貯存的要求，符合要求的與外租倉(cāng)庫(kù)運(yùn)營(yíng)主體簽訂租賃協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，明確外租倉(cāng)庫(kù)的地址、期限、雙方責(zé)任與義務(wù)及相關(guān)技術(shù)事項(xiàng)。外借倉(cāng)庫(kù)原則上應(yīng)用于貯存質(zhì)量管理部門(mén)已經(jīng)批準(zhǔn)放行的物料或成品，并納入藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系統(tǒng)一管理，其貯存條件應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證。完成變更管理等相關(guān)工作、新增外租倉(cāng)庫(kù)前，持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)通過(guò)本市"一網(wǎng)通辦"總平臺(tái)向我局提交相關(guān)材料。

       如果想了解更多中國(guó)藥政變革過(guò)去五年走過(guò)的歷程，參見(jiàn)系列文章下一篇《五年風(fēng)雨回顧-藥品注冊(cè)管理辦法》。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。