這是一組回顧過(guò)去五年中國(guó)藥政體系演變的文章，也算蹭流量的文章。如果你見(jiàn)識(shí)深刻，立意高遠(yuǎn)，請(qǐng)不要看，這組文章估計(jì)會(huì)浪費(fèi)你的時(shí)間。
本文是這組文章的一部分，主要介紹《藥品上市后變更管理辦法》和配套文件在過(guò)去5年的發(fā)展和演變，以便制藥同仁可以回望走過(guò)的路，以資借鑒。
第一部分：2021年之前中國(guó)藥品上市后變更體系
分析：雖然上述文件國(guó)家局未發(fā)文明確作廢，但是根據(jù)2021年重新構(gòu)建的藥品上市后變更管控體系，以及發(fā)布的各項(xiàng)指導(dǎo)原則；綜合評(píng)估可以得出這樣的結(jié)論：過(guò)去這些文件所體現(xiàn)的評(píng)估思路和分類原則，和2021年以后建立的文件體系，存在差距，都應(yīng)該處于停止使用狀態(tài)。但是，《疫苗生產(chǎn)場(chǎng)地變更質(zhì)量可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》還應(yīng)該具有實(shí)用價(jià)值。
第二部分：《藥品上市后變更管理辦法》自身發(fā)展歷史
下面表格匯總了《藥品上市后變更管理辦法》的發(fā)展歷史：
分析：
1- 這份重要文件，其中的附件4對(duì)MAH變更申報(bào)資料，進(jìn)行了原則性規(guī)定。雖然5年后，這些要求需要調(diào)整，但是大體上還是具有實(shí)操性的。
2- 另外，對(duì)于已經(jīng)上市的境外生產(chǎn)藥品，如果要轉(zhuǎn)移到境內(nèi)生產(chǎn)，這份文件提到的途徑是：境外MAH要注銷掉，然后在境內(nèi)重新注冊(cè)MAA，并重新申報(bào)上市。
第三部分：國(guó)家局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法》配套文件情況
下面表格匯總梳理了和《藥品上市后變更管理辦法》的配套文件：
分析：這份名單還會(huì)逐漸增加。
第四部分：境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移境內(nèi)生產(chǎn)的相關(guān)文件
截止到2024年10月，針對(duì)境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移境內(nèi)生產(chǎn)的特殊情況，國(guó)家局發(fā)布了如下文件：
分析：從目前看，這份名單再繼續(xù)擴(kuò)大可能性不是很大。
第五部分：各省發(fā)布藥品上市后變更管理辦法配套文件點(diǎn)評(píng)
在2021年度隨著國(guó)家局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法》，各省都根據(jù)國(guó)家局要求和自己實(shí)際情況，發(fā)布了配套文件。由于數(shù)量巨大，筆者在文章這部分不再逐一列舉這些文件。
點(diǎn)評(píng)01-浙江省局一馬當(dāng)先
在2021年，國(guó)家局剛發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法》不久，浙江省局就發(fā)布了浙江省變更溝通和交流文件。顯示了浙江的技術(shù)實(shí)力。
點(diǎn)評(píng)02-吉林省局及時(shí)修訂
應(yīng)該說(shuō)，吉林省局發(fā)布的配套文件在全國(guó)居于前五之列。然而，隨著時(shí)間變遷，吉林省局省局認(rèn)識(shí)到自己的文件有錯(cuò)誤，及時(shí)修訂。鑒于很多省局文件錯(cuò)誤而不修改，吉林省局做法也算善莫大焉。
點(diǎn)評(píng)03-山西省局文件對(duì)于標(biāo)簽說(shuō)明書管理最細(xì)致
如果讀者問(wèn)，哪個(gè)省局文件對(duì)于標(biāo)簽說(shuō)明書變更要求最細(xì)致，山西省局文件絕 對(duì)當(dāng)選。
點(diǎn)評(píng)04-部分省局還發(fā)布了配套的備案模板
因?yàn)?021年《藥品上市后變更管理辦法》將中等變更備案的權(quán)力移交給省局，因此省局需要發(fā)布中等變更備案的申報(bào)資料要求。然而，到目前，只有天津、河北和山東省局發(fā)布了一些模板，企業(yè)可以參考。
第六部分：典型問(wèn)題討論
問(wèn)題01-生物制品生產(chǎn)地址變更，如何評(píng)估？
這個(gè)問(wèn)題，如果不反復(fù)仔細(xì)閱讀2021年《藥品上市后變更管理辦法》，讀者是很難看出差異的。簡(jiǎn)言之，對(duì)于中藥和化藥，生產(chǎn)地址變更等級(jí)不再由官方文件規(guī)定等級(jí)，而是由MAH自己評(píng)估確定。
但是，對(duì)于生物制品企業(yè)啟動(dòng)的生產(chǎn)地址變更，MAH必須嚴(yán)格執(zhí)行2021年發(fā)布的《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。
問(wèn)題02-為啥中藥產(chǎn)品變更指導(dǎo)原則不提批量變更？
細(xì)心的讀者應(yīng)該可以發(fā)現(xiàn)，2021年發(fā)布的《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》沒(méi)有提到批量變更這種情形。難道中藥變更里面不會(huì)出現(xiàn)這個(gè)問(wèn)題嗎？肯定不是。
背后邏輯應(yīng)該是，由于中藥（除了中藥注射劑）大部分劑型所使用的直接入藥的藥粉、或者提取物、或者浸膏等形式，都不是非常純，都存在一定程度的非活性物質(zhì)。這些非活性物質(zhì)，可能屬于雜質(zhì)，也可能屬于輔料，因此中藥批量變更一般影響不大，不會(huì)對(duì)制劑混合均勻度產(chǎn)生致命明顯。
問(wèn)題03-如果不同供應(yīng)商提供的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，如何辦？
對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，2024年6月發(fā)布的《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉原料藥變更的問(wèn)答》的通告》已經(jīng)解釋清楚。如果不同供應(yīng)商提供的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，但是這個(gè)不同不會(huì)影響制劑的標(biāo)準(zhǔn)，算中等變更，到省局備案即可。如果因?yàn)椴煌?yīng)商提供的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，進(jìn)而導(dǎo)致所生產(chǎn)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也不同，就需要啟動(dòng)補(bǔ)充申請(qǐng)。
然而，中國(guó)藥政部門是否允許一個(gè)批文下存在2種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況，還需要仔細(xì)斟酌。
問(wèn)題04-如果一個(gè)MAH在多個(gè)生產(chǎn)地址生產(chǎn)同一種藥品，是否允許存在多種生產(chǎn)工藝？
對(duì)于這個(gè)敏感問(wèn)題，目前廣東省局和云南省局明確發(fā)文，不允許一個(gè)MAH在多個(gè)生產(chǎn)地址采用多種生產(chǎn)工藝。
更多問(wèn)題，參見(jiàn)本系列文章的后續(xù)作品。
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