1962年在美國誕生的GMP，在逐步成為全球制藥行業(yè)普遍接受的規(guī)范后，也不斷和各地的政治、經(jīng)濟(jì)和文化特征相結(jié)合。基于這樣的現(xiàn)實，GMP也逐漸演變?yōu)榫哂泻芏嗟胤教厣募夹g(shù)規(guī)范。
2021年，中國NMPA啟動了加入PIC/S組織的工作。根據(jù)PIC/S工作流程，加入PIC/S需要經(jīng)歷2個階段；第一階段是預(yù)評估階段，時間是2年；第二階段是正式評估階段，需要耗時6年左右。目前，中國NMPA處于預(yù)評估階段。
可以預(yù)見的是，未來中國NMPA可能會根據(jù)PIC/S GMP來修訂中國GMP。為了讓制藥行業(yè)同仁更好的熟悉這2部不同法規(guī)的差異，特撰寫此文進(jìn)行分析對比。
第一部分：通則部分對比
這部分對比分析中國GMP和PIC/S GMP的差異。
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中國GMP通則 |
PIC/S GMP通則 |
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N/A |
INTRODUCTION介紹部分 |
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第一章總則，共4條。 |
CHAPTER1-PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM 第1章：制藥質(zhì)量體系 |
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第二章質(zhì)量管理，共11條。 |
CHAPTER2-PERSONNEL 第2章：人員 |
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第三章機(jī)構(gòu)與人員，共22條。 |
CHAPTER3-PREMISES AND EQUIPMENT 第3章：設(shè)施和設(shè)備 |
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第四章廠房與設(shè)施，共33條。 |
CHAPTER4-DOCUMENTATION 第4章：文件 |
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第五章設(shè)備，共31條。 |
CHAPTER5-PRODUCTION 第5章：生產(chǎn) |
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第六章物料與產(chǎn)品，共36條。 |
CHAPTER6-QUALITY CONTROL 第6章：質(zhì)量控制 |
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第七章確認(rèn)與驗證，共12條。 |
CHAPTER7-OUTSOURCED ACTIVITIES 第7章：采購活動 |
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第八章文件管理，共34條。 |
CHAPTER8-COMPLAINTS AND PRODUCT RECALL 第8章：投訴和產(chǎn)品召回 |
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第九章生產(chǎn)管理，共33條。 |
CHAPTER9-SELF INSPECTION 第9章：自檢 |
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第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證，共61條。 |
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第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗，共15條。 |
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第十二章產(chǎn)品發(fā)運與召回，共13條 |
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第十三章自檢，共4條。 |
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第十四章附則，共4條。 |
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術(shù)語：42條。 |
GLOSSARY 53條． |
解析：
中國GMP目前執(zhí)行的版本是2011年3月1日生效的2010版。這個版塊在執(zhí)行10多年之后，和目前國內(nèi)正在進(jìn)行的藥品體制改革后的法律體系，存在較多不一致，需要盡快修訂。
PIC/S GMP目前最新版本是2022年剛發(fā)布的版本，編號是PE 009-16，顯示是第16修訂版。說明PIC/S GMP為了和歐盟GMP保持一致，經(jīng)常修訂，更新速度很快。
從章節(jié)內(nèi)容看，PIC/S GMP包括一個引導(dǎo)性的文件-介紹部分。中國GMP沒有這份引導(dǎo)性文件。PIC/S GMP的介紹部分簡要介紹了PIC/S GMP的發(fā)展歷史。
從章節(jié)情況看，中國GMP的章節(jié)劃分比較細(xì)致，分為14個章節(jié)；而PIC/S GMP和歐盟GMP保持了一致，是分為9個章節(jié)。如果仔細(xì)對比這2份規(guī)范性文件，會發(fā)現(xiàn)涵蓋的內(nèi)容范圍大體相同，只是對應(yīng)次序不同而已。
必須要提到的，雖然中國GMP（2010年修訂版）也是參考?xì)W盟GMP來修訂的，但是當(dāng)時是依據(jù)老版本的歐盟GMP。在之后，歐盟GMP對相關(guān)通則章節(jié)和附錄內(nèi)容都進(jìn)行了很多修訂，而中國GMP修訂進(jìn)度明顯是緩慢的。
在術(shù)語部分，中國GMP2010版收載了42條術(shù)語，而PIC/S GMP在術(shù)語部分收載了53條術(shù)語。
需要額外指明的，PIC/S GMP為了和歐盟GMP保持一致，將針對原料藥的GMP附錄既列為附錄18，也單獨列為PIC/S GMP第二部分。
第二部分：附錄部分對比
2.1-附錄部分整體對比
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中國GMP附錄整體情況 |
PIC/S GMP附錄整體情況 |
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附錄1：無菌藥品 |
Annex 1 (Manufacture of sterile medicinal products) 附錄1-無菌藥品生產(chǎn) |
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附錄2：原料藥 |
Annex 2A (Manufacture of advanced therapy medicinal products for human use) 附錄2A-人用ATMP生產(chǎn) Annex 2B (Manufacture of biological medicinal substances and products for human use) 附錄2B-生物制品原液和制劑生產(chǎn) |
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附錄3：生物制品（2020年修訂） |
Annex 3 (Manufacture of radiopharmaceuticals) 附錄3-放 射 性藥品生產(chǎn) |
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附錄4：血液制品（2020年修訂） |
Annex 4 (Manufacture of veterinary medicinal products other than immunologicals) 附錄4-非免疫類獸藥的生產(chǎn) |
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附錄5：中藥制劑 |
Annex 5 (Manufacture of immunological veterinary medical products) 附錄5-免疫類獸藥生產(chǎn) |
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放 射 性藥品（2012年版） |
Annex 6 (Manufacture of medicinal gases) 附錄6-醫(yī)用氣體生產(chǎn) |
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中藥飲片（2014年版） |
Annex 7 (Manufacture of herbal medicinal products) 附錄7-植物藥生產(chǎn) |
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醫(yī)用氧（2014年版）
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Annex 8 (Sampling of starting and packaging materials) 附錄8-起始物料和包裝材料的取樣 |
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取樣（2014年版） |
Annex 9 (Manufacture of liquids, creams and ointments) 附錄9-液體面霜和軟膏的制造 |
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計算機(jī)化系統(tǒng)（2015年版） |
Annex 10 (Manufacture of pressurised metered dose aerosol preparations for inhalation) 附錄10-吸入用加壓計量劑量氣溶膠制劑制造 |
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確認(rèn)和驗證（2015年版） |
Annex 11 (Computerised systems) 附錄11-計算機(jī)化系統(tǒng) |
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生化藥品（2017年版） |
Annex 12 (Use of ionising radiation in the manufacture of medicinal products) 附錄12-電離輻射在醫(yī)藥產(chǎn)品制造中的應(yīng)用 |
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臨床試驗用藥品（2022版） |
Annex 13 (Manufacture of investigational medicinal products) 附錄13-臨床試驗用藥品生產(chǎn) |
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細(xì)胞治療產(chǎn)品（2022年草案，未定稿） |
Annex 14 (Manufacture of medicinal products derived from human blood or plasma) 附錄14-源自人體血液或血漿的醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn) |
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Annex 15 (Qualification and validation) 附錄15-確認(rèn)和驗證 |
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Annex 16 (Authorised person and batch release) 附錄16-授權(quán)人員和批次放行 |
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Annex 17 (Real Time Release Testing and Parametric Release) 附錄17-RTRT測試參數(shù)放行 |
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Annex 18 [GMP Guide for active pharmaceutical ingredients] 附錄18-API的GMP指南 |
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Annex 19 (Reference and retention samples) 附錄19-參考樣品和留樣 |
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Annex 20 (Quality risk management) 附錄20-質(zhì)量風(fēng)險管理 |
解析：
根據(jù)統(tǒng)計，中國2010版GMP附錄目前包括正式發(fā)布的13個附錄。處于征求意見狀態(tài)的是1個，即2022年再次征集意見的《細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄》。
中國2010版GMP附錄體系還不健全，編號體系至今未建立，導(dǎo)致技術(shù)溝通有阻礙。
中國2010版GMP附錄中部分附錄太陳舊，例如附錄1在2011年3月1日發(fā)布后，經(jīng)過10多年的發(fā)展，還沒有修訂。另外，在2017年加入ICH之后，按照承諾，NMPA應(yīng)該立即實施ICH Q7，但是到目前中國還是執(zhí)行具有自己特色的附錄2，而沒有完全執(zhí)行ICH Q7.
針對QP的管理，中國2010版GMP在通則有簡要描述，并結(jié)合某些省局文件來管理藥品質(zhì)量體系中的這個關(guān)鍵人員。PIC/S GMP是設(shè)置附錄16，來詳細(xì)描述QP的作用。
針對RTRT和參數(shù)放行，這些對于質(zhì)量管理理念有明顯沖擊的工作，國內(nèi)曾經(jīng)有內(nèi)部草案提出，但是一直沒有啟動正式的法規(guī)起草工作。
中國根據(jù)本國實際情況，設(shè)置了生化藥品附錄。而在PIC/S GMP體系中沒有這個附錄，因為在歐盟藥政管理思維中，一個藥品屬于化藥，還是屬于生物制品，界限清晰，無中間地帶。
2.2-無菌藥品附錄對比解析
2022年8月25日定稿發(fā)布的歐盟GMP附錄1影響很大，雖然將在一年后才生效；但是對于國際無菌制藥行業(yè)的影響，已經(jīng)在逐步顯現(xiàn)。
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中國GMP-無菌藥品附錄 |
PIC/S GMP-無菌藥品附錄 |
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第一章范圍 |
1.Scope范圍 |
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第二章原則 |
2. Principle原則 |
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第三章潔凈度級別及監(jiān)測 |
3.Pharmaceutical Quality System (PQS)制藥質(zhì)量體系 |
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第四章隔離操作技術(shù) |
4. Premises設(shè)施 |
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第五章吹灌封技術(shù) |
5. Equipment設(shè)備 |
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第六章人員 |
6. Utilities公用系統(tǒng) |
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第七章廠房 |
7. Personnel人員 |
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第八章設(shè)備 |
8. Production and specific technologies生產(chǎn)特定技術(shù) |
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第九章消毒 |
9. Environmental and process monitoring環(huán)境和工藝監(jiān)控 |
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第十章生產(chǎn)管理 |
10. Quality control (QC) 質(zhì)量控制 |
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第十一章滅菌工藝 |
11. Glossary術(shù)語 |
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第十二章滅菌方法 |
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第十三章無菌藥品的最終處理 |
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第十四章質(zhì)量控制 |
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第十五章術(shù)語 |
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解析：
從章節(jié)內(nèi)容看，中國2010版GMP附錄1對于章節(jié)分的更細(xì)，而剛修訂完成的PIC/S GMP附錄1，內(nèi)容和EU GMP附錄1保持完全一致，章節(jié)合并為11章。然而，如果看具體內(nèi)容數(shù)量和要求高度，新修訂的PIC/S GMP附錄1是要求非常高的。因此給無菌制藥企業(yè)留出一年的適應(yīng)期。
中國2010版GMP是否修訂，確實是一個值得討論的問題。因為要和PIC/S GMP保持一致，也就相當(dāng)于和EU GMP附錄1保持一致。然而，由于歐盟GMP附錄1要求很高，這樣導(dǎo)致一旦中國GMP附錄1修訂完畢，國內(nèi)那些不向歐美市場出口的無菌企業(yè)，就會導(dǎo)致制造成本提升很多。而實施幾年的集采已經(jīng)將藥企利潤擠壓的不像樣子；如果再很快啟動這樣的技術(shù)改造，會導(dǎo)致國內(nèi)無菌制藥企業(yè)舉步維艱。
第三部分：題外話
在中國制藥行業(yè)流傳著一個涉及PIC/S的說法：如果一個企業(yè)通過PIC/S GMP認(rèn)證，就可以在所有加入PIC/S的成員國銷售藥品。這樣的謠言如果在娛樂行業(yè)出現(xiàn)還可以理解，畢竟那是流量為王的行業(yè)；但是在人員素質(zhì)較高，法規(guī)嚴(yán)密，強(qiáng)化質(zhì)量管理的制藥行業(yè)出現(xiàn)，說明很多制藥技術(shù)人員不愛思考，聽風(fēng)就是雨。
為了回應(yīng)這樣的說法，PIC/S專門在官網(wǎng)公布了一些技術(shù)問答，第一個問答就回答了這個問題。
Does PIC/S issue GMP Certificates?
PIC/S組織簽發(fā)GMP證書嗎？
PIC/S does not issue GMP Certificates. GMP Certificates are issued by PIC/S Participating Authorities. If you wish to export to a country whose Regulatory Authority is a PIC/S Member, you first need to register your medicinal product with that Regulatory Authority. It’s only once your product has been registered that a GMP inspection will be organised by the relevant Regulatory Authority.
PIC/S組織不簽發(fā)GMP證書。由參加PIC/S的成員組織自己簽發(fā)GMP證書。如果你想把藥品出口的一個國家，而這個國家藥監(jiān)當(dāng)局屬于PIC/S成員，你首先需要在那個藥監(jiān)當(dāng)局注冊你的藥品。只有當(dāng)你的產(chǎn)品進(jìn)行了注冊，GMP檢查當(dāng)局才會由藥監(jiān)當(dāng)局發(fā)起。
總結(jié)
通過上面的匯總和分析，制藥同仁應(yīng)該明白，中國NMPA目前執(zhí)行的GMP是在十多年之前制定的規(guī)范；中國GMP和目前中國法規(guī)環(huán)境存在不適合的地方，也和即將加入PIC/S所產(chǎn)生的承諾產(chǎn)生沖突，需要對某些附錄、某些章節(jié)和內(nèi)容進(jìn)行修訂和調(diào)整。筆者認(rèn)為，這項工作遠(yuǎn)比起草新的GMP實施指南更重要。
說明：本文章不構(gòu)成任何投資建議和價值判斷。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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