前幾天，通過撰寫《歐盟GMP附錄1中強制性條款影響分析》，已經讓中國無菌制藥行業(yè)領略了EU GMP附錄1的嚴苛要求。今天，我們對EU GMP附錄1中涉及質量體系批準的內容進行解析，希望國內擬進軍歐美國際市場的無菌企業(yè)的質量管理系統(tǒng)及時應對，避免風險。
經過檢索和匯總，發(fā)現(xiàn)EU GMP附錄1中涉及批準的條款分布在各個主題下面，主要內容如下：
2.5-Elements to be considered within a CCS should include (but are not limited to):
vii. Vendor approval - such as key component suppliers, sterilisation of components and single use systems (SUS), and critical service providers.
解析：在一份CCS中應該包括的元素如下（包括但是不限于）：
vii.供應商批準-例如關鍵部件供應商、為部件提供滅菌服務的供應商、SUS系統(tǒng)的供應商和其他關鍵服務的供應商等。
應對：在過去很長一段時間，制藥企業(yè)對供應商的管理范疇局限在原輔包這個狹小的范圍內。但是根據(jù)現(xiàn)代質量體系的要求，凡是對于藥品CQA會產生明顯的物料，都需要納入規(guī)范管控范圍內。例如A/B級區(qū)域使用的潔凈服、生產模具、還有上面提到的設備關鍵部件的供應商、提供驗證服務或者滅菌服務的供應商，以及SUS系統(tǒng)的供應商，都應該被嚴格管理，并納入審核批準清單。
4.12-Only materials and equipment that have been included on an approved list and assessed during validation of the transfer process should be transferred into the grade A or grade B areas via an airlock or pass-through hatches.
解析：允許進入A級區(qū)域和B級區(qū)域的物料和設備必須納入批準清單，而且在傳遞工藝驗證期間被評估過，才可以通過傳遞窗或者氣鎖傳遞進入。
應對：無菌制藥企業(yè)應該立即啟動一項QRM工作，對擬傳遞進入A/B級區(qū)域的物料和設備進行充分評估，根據(jù)關鍵作用來決定哪些物料和設備必須保留在A/B級區(qū)域。如果評估后，發(fā)現(xiàn)某些物料和設備沒有必要存在于A/B級區(qū)域，就應該盡快移出。同時，對日常生產中需要傳遞進入A/B級區(qū)域的物料和設備，都應該建立充分的污染控制措施，并進行工藝驗證。然后根據(jù)驗證結果，建立批準清單，進行規(guī)范管控。
4.21-ii. RABS: If exposed to the background environment during operation, disinfection using an approved methodology following each exposure should be completed.
解析：對于RABS 技術，如果在操作規(guī)程中會暴露在背景環(huán)境中，每次暴露后，應該采用批準的方法進行消毒操作。
應對：應該針對RABS設施的所有開門操作和物料、器具傳入操作進行評估。凡是RABS內部表面有可能暴露在背景環(huán)境中，或者在RABS內部使用的物料、器具有可能從外部傳入，都應該進行適當?shù)南静僮?。而且這些消毒操作要進行詳細規(guī)定，并驗證有效性。
5.6 All equipment such as sterilisers, air handling systems (including air filtration) and water systems should be subject to qualification, monitoring and planned maintenance. Upon completion of maintenance, their return to use should be approved.
解析：所有的設備，例如滅菌設備、HVAC系統(tǒng)（包括空氣過濾器）和工藝用水系統(tǒng)應該進行確認、監(jiān)控和計劃性維護。一旦完成維護工作，重新使用之前，應該被批準。
應對：針對上面這項要求，無菌制藥企業(yè)，應該在設備和公用系統(tǒng)管理規(guī)程上面明確規(guī)定，在設備或者系統(tǒng)停產后、出現(xiàn)故障維修后、定期維護后，在試驗之前，必須經過質量部門評估和批準。
6.12-Chemical testing results should be approved before the water system is returned to use and microbiological/endotoxin results verified to be within specification and approved before batches manufactured using water from the system are considered for certification/release.
解析：在工藝用水系統(tǒng)的水用于生產之前，應該完成理化檢測項目的批準；在產品被放行上市之前，應該完成微生物限度項目和內毒素項目，并確保符合標準。
應對：針對上面這項要求，無菌企業(yè)應該對工藝用水系統(tǒng)建立批號管理體系，并規(guī)定，在藥品生產期間，每批用于藥品生產的工藝用水，都需要被檢測。但是，我們也要認識到，鑒于水系統(tǒng)管理的特殊性，
在投產之前想完成全部質量項目檢測是不現(xiàn)實的，因此要建立風險控制措施。例如，如果一批次工藝用水用于藥品生產，但是生產結束后，產品檢測合格，而這批次工藝用水的微生物限度不合格，怎么辦？
8.45 Sterilisation records should be available for each sterilisation run. Each cycle should have a unique identifier. Their conformity should be reviewed and approved as part of the batch certification/release procedure.
解析：每個滅菌批次都應該有滅菌記錄。每個滅菌批次都應該有唯一的識別號碼。對于每批次滅菌記錄的審核和批準是產品放行任務之一。
應對：無菌制藥企業(yè)應該根據(jù)上述要求，對于每個滅菌批次編制唯一的批號體系，并進行規(guī)范管理。在每個批次放行時，應該審核這個批次產品涉及的所有滅菌操作和亞批次滅菌操作。
8.138-On receipt, each piece of SUS should be checked to ensure that they have been manufactured, supplied and delivered in accordance with the approved specification.
解析：一旦收到SUS物料，應該對于每件SUS物料進行檢查以確保符合制造、供應、運輸標準，這些標準應該被質量部門批準。
應對：無菌制藥企業(yè)應該結合供應商審計、工藝評估、法規(guī)要求，對于每種SUS物料進行規(guī)范管理；建立書面的制造、供應、運輸標準，并批準這些標準。
總結
通過我們對上述歐盟GMP附錄1關鍵條款的學習，我們應該認識到，新的歐盟GMP附錄1對于無菌企業(yè)中影響產品關鍵質量屬性的方面進行了非常細致的規(guī)定。盡管實施時間還有一年左右，但是不意味著在這過渡期內的境外GMP檢查不采用這些最新的技術要求。企業(yè)只有積極學習和應對，才會確保自己質量體系不斷提升，并保持合規(guī)水平。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
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