兔年談之六：2025版中國(guó)藥典漸顯真容之（二）

       在上一篇文章中，我們介紹了2025版中國(guó)藥典中藥變化預(yù)測(cè)和生物制品變化預(yù)測(cè)（《 兔年談之六-2025版中國(guó)藥典漸顯真容之（一）》）。在這篇文章中，我們會(huì)重點(diǎn)預(yù)測(cè)2025版藥典涉及化學(xué)藥品、輔料和包材的變化情況。

       第一部分：2025版藥典大綱要點(diǎn)-化藥部分

       根據(jù)中國(guó)藥典2025版編制大綱要求，關(guān)鍵內(nèi)容如下：

       1- 新增品種約100個(gè)，繼續(xù)擴(kuò)大臨床常用藥品的收載。

       2- 充分利用仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)及國(guó)家藥品抽檢成果推進(jìn)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)修訂，加強(qiáng)成果向國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化。

       3- 修訂完善適應(yīng)新形勢(shì)新要求的化學(xué)藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制修訂程序和技術(shù)規(guī)范（國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)）。

       4- 建設(shè)準(zhǔn)確的比較完整的化學(xué)藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)。

       第二部分：2025版藥典化藥標(biāo)準(zhǔn)變化預(yù)測(cè)

       變化1-部分制劑通則會(huì)被修訂

       根據(jù)目前掌握的中國(guó)藥典委官網(wǎng)信息，片劑、散劑和糖漿劑的制劑通則肯定會(huì)被修訂，草案已經(jīng)發(fā)布供行業(yè)反饋意見。考慮到吸入制劑的快速發(fā)展，估計(jì)這個(gè)關(guān)鍵制劑通則也會(huì)被修訂。

       變化2-雜質(zhì)相關(guān)指導(dǎo)原則會(huì)被修訂

       大綱提到：完善有關(guān)物質(zhì)檢查指導(dǎo)原則。依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理原則，繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)各類雜質(zhì)控制的研究，把影響藥品安全性的主要雜質(zhì)的有關(guān)信息列入標(biāo)準(zhǔn)中。鑒于過(guò)去5年ICH涉及有關(guān)物質(zhì)、元素雜質(zhì)和殘留溶媒的指南都有變化，應(yīng)該會(huì)修訂這些指導(dǎo)原則；而且對(duì)中國(guó)已上市藥品開始逐步強(qiáng)制實(shí)施ICH Q3C和ICH Q3D。另外，2025版藥典會(huì)繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物和有關(guān)物質(zhì)檢查方法的優(yōu)化研究，合理設(shè)置限度。

       變化3-制訂窄治療窗藥物國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作細(xì)則。

       目前這類藥物的研發(fā)、監(jiān)管和臨床安全應(yīng)用都存在一定管理空白。例如2023年5月有媒體報(bào)道：南京市兒童醫(yī)院給一個(gè)嬰兒輸注氨 茶 堿后，監(jiān)護(hù)不利，導(dǎo)致嬰兒死亡，目前事情還處于調(diào)查和調(diào)節(jié)階段。

       變化4-增加靜脈輸液及滴眼液等的滲透壓控制措施。

       對(duì)于這些特殊品種的滲透壓監(jiān)管，目前中國(guó)藥典2020版還規(guī)定很少；2025版藥典亟待增加相關(guān)內(nèi)容。

       變化5-遺傳毒 性雜質(zhì)的預(yù)警和監(jiān)測(cè)會(huì)被加強(qiáng)

       預(yù)測(cè)中國(guó)藥典2025版會(huì)根據(jù)ICH M7的修訂進(jìn)展，對(duì)這個(gè)問題出臺(tái)專門的指導(dǎo)原則。CDE已經(jīng)發(fā)布了針對(duì)亞硝胺的指導(dǎo)原則，藥典委的指導(dǎo)原則應(yīng)該在更高站位和更全面方面提升指導(dǎo)原則的質(zhì)量。

       變化6-對(duì)溶出度和釋放度檢查法進(jìn)行修訂完善，提升對(duì)現(xiàn)有常釋口服固體制劑（如降糖藥等）和緩控釋制劑有效性項(xiàng)目的控制水平

       隨著一致性評(píng)價(jià)工作的深入和全面開展，中國(guó)制藥行業(yè)對(duì)于類似問題已經(jīng)有較深刻認(rèn)識(shí)，因此相關(guān)指導(dǎo)原則會(huì)被修訂和完善。

       變化7-起草抗酸藥制酸力試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，并修訂吸入制劑、透皮貼劑、脂質(zhì)體注射劑的配套指導(dǎo)原則

       這些針對(duì)特殊制劑的工作目前還是空白，估計(jì)2025版藥典會(huì)增加相關(guān)內(nèi)容。

       變化8-藥品鑒別技術(shù)會(huì)提高，新的《藥品紅外光譜集》會(huì)發(fā)布

       根據(jù)行業(yè)調(diào)研情況，擬把HPLC/UV（DAD或PDA）（高效液相色譜-二極管陣列紫外檢測(cè)器）用于鑒別。繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)多晶型品種的研究，必要時(shí)建立適宜的檢測(cè)方法；很可能出版《藥品紅外光譜集》（合訂本）。

       變化9-放 射 性藥品活性控制方法會(huì)被重視

       近幾年，國(guó)家藥監(jiān)局多次發(fā)文，強(qiáng)化對(duì)放 射 性藥品的監(jiān)管。藥典2025版會(huì)配合行動(dòng)，積極推進(jìn)相關(guān)控制方法的質(zhì)控手段。

       變化10-強(qiáng)化分析技術(shù)的知識(shí)管理

       大綱提到：關(guān)注色譜填料對(duì)于不同結(jié)構(gòu)與極性的藥品與雜質(zhì)分離的適用性，對(duì)液相色譜柱填料進(jìn)行科學(xué)分類，編制HPLC系統(tǒng)適用性圖譜集，建立色譜圖集數(shù)據(jù)庫(kù)，在藥典會(huì)外網(wǎng)設(shè)立應(yīng)用專欄，為藥品標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行提供支持。

       變化11-化藥命名管理會(huì)被持續(xù)強(qiáng)化

       2025版藥典會(huì)持續(xù)完善化學(xué)藥品通用名稱命名原則；擬定建立可供便捷查詢的化學(xué)藥品通用名稱數(shù)據(jù)庫(kù)。

       第三部分：2025版藥典大綱要點(diǎn)-輔料部分和技術(shù)通則部分

       根據(jù)中國(guó)藥典2025版編制大綱要求，關(guān)鍵內(nèi)容如下：

       1- 增修訂通用技術(shù)要求80個(gè)。

       2- 進(jìn)一步梳理并增修訂已收載制劑和劑型及其各類亞劑型的分類、定義。

       3- 梳理并增修訂制劑通則各制劑與劑型一般性技術(shù)要求，重點(diǎn)關(guān)注先進(jìn)技術(shù)、方法和要求的收載。

       4- 有序穩(wěn)步推進(jìn)《中國(guó)藥典》中制劑通則相關(guān)檢測(cè)內(nèi)容與ICH指導(dǎo)原則的協(xié)調(diào)工作。

       5- 積極跟蹤并開展藥用輔料關(guān)鍵質(zhì)控技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)制定方法的研究，及時(shí)進(jìn)行轉(zhuǎn)化并穩(wěn)步實(shí)施。

       6- 加強(qiáng)與國(guó)際、國(guó)內(nèi)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)，藥輔同源品種標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)，同品種多規(guī)格和同系列品種標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范與協(xié)調(diào)。

       7- 深化社會(huì)共制共享機(jī)制，鼓勵(lì)藥品及藥用輔料生產(chǎn)、使用、檢驗(yàn)、科研等各類機(jī)構(gòu)積極參與藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)制定。

       8- 進(jìn)一步完善以檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)為主的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)"監(jiān)護(hù)人"制度

       第四部分：2025版藥典輔料部分和技術(shù)通則的變化預(yù)測(cè)

       變化1-常用關(guān)鍵分析方法指導(dǎo)原則會(huì)被修訂

       制藥行業(yè)常用分析技術(shù)，例如液相色譜法、氣相色譜法、質(zhì)譜法、核磁共振波譜法、X射線熒光光譜法、原子熒光光度法、掃描電子顯微鏡法的指導(dǎo)原則會(huì)被修訂；而且會(huì)掌握分寸，對(duì)于國(guó)產(chǎn)分析儀器進(jìn)行適當(dāng)保護(hù)。

       變化2-目前藥典缺失的一些分析項(xiàng)目指導(dǎo)原則會(huì)被制訂和修訂

       根據(jù)大綱要求，會(huì)修訂：粒度和粒度分布測(cè)定法動(dòng)態(tài)光散射法和光阻法、抗酸藥制酸力測(cè)定法、固有溶出測(cè)定法、流變學(xué)測(cè)定法等。另外，為了保護(hù)環(huán)境和操作人員安全，會(huì)修訂溶液顏色檢查法、澄清度檢查法、試劑標(biāo)準(zhǔn)等。

       變化3-ICH Q4的工作要求會(huì)被2025版藥典體現(xiàn)

       自從2017年6月19日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局加入ICH以來(lái)，在很多領(lǐng)域和ICH加強(qiáng)了合作，也產(chǎn)生了很大變化。但是藥典協(xié)調(diào)這項(xiàng)工作遲遲沒有進(jìn)展。雖然目前從官網(wǎng)看動(dòng)作不大，但是可以預(yù)測(cè)2025版藥典對(duì)相關(guān)技術(shù)工作進(jìn)展，會(huì)有體現(xiàn)。

       變化4-微生物控制技術(shù)指導(dǎo)原則會(huì)被修訂

       2025版藥典大綱提到：加強(qiáng)特殊制劑的個(gè)性化微生物檢測(cè)方法的研究，開展生物負(fù)載、生產(chǎn)環(huán)境污染監(jiān)控、無(wú)菌產(chǎn)品包裝密閉性以及微生物殺滅技術(shù)等相關(guān)方法的增修訂等。但是必須要提到的，2020版藥典滅菌法部分完全照搬USP內(nèi)容，部分荒唐描述讓行業(yè)覺得不可思議。

       變化5-新制訂非無(wú)菌藥品中不可接受微生物項(xiàng)目

       雖然中國(guó)藥典過(guò)去針對(duì)致病菌有例行控制要求，但是針對(duì)行業(yè)最新認(rèn)識(shí)的一些不可接受微生物，目前控制措施還是空缺的。因此，2025版藥典肯定會(huì)包含這些新內(nèi)容，例如BCC。此外，涉及中藥飲片的一些微生物控制項(xiàng)目，也要被調(diào)整。

       變化6-PAT分析技術(shù)會(huì)被重視

       為了促進(jìn)QBD理念的貫徹，以及配合ICH Q13連續(xù)制造的推廣，2025版藥典會(huì)收載多項(xiàng)涉及PAT的分析技術(shù)，例如多變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制技術(shù)、化學(xué)成像技術(shù)、化學(xué)計(jì)量學(xué)、近紅外分光光度法等的指導(dǎo)原則。

       變化7-理化分析的基礎(chǔ)部分會(huì)加強(qiáng)

       世界各國(guó)藥典對(duì)于天平管理和規(guī)范稱量都有要求，而中國(guó)藥典一直處于缺失狀態(tài)。2025版藥典會(huì)彌補(bǔ)這些不足。

       變化8-藥學(xué)技術(shù)相關(guān)指導(dǎo)原則會(huì)被收載

       涉及數(shù)值修約、藥學(xué)計(jì)算、邊界值取舍、不確定度評(píng)估等內(nèi)容，2025版藥典應(yīng)該會(huì)有突破。

       變化9-現(xiàn)代化微生物控制理念會(huì)被強(qiáng)化

       根據(jù)行業(yè)發(fā)展態(tài)勢(shì)，估計(jì)如下技術(shù)指導(dǎo)原則會(huì)被收載：微生物快速檢測(cè)方法、微生物檢驗(yàn)替代方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則、藥品無(wú)菌保障技術(shù)指導(dǎo)原則、滅菌工藝選擇決策樹等指導(dǎo)原則。

       變化10-藥用輔料紅外核磁等配套圖譜發(fā)布

       為了促進(jìn)輔料規(guī)范管理，為MAH規(guī)范管理輔料提供技術(shù)支持，可能會(huì)出臺(tái)輔料的紅外核磁圖譜等書籍。

       變化11-輔料標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)護(hù)人制度會(huì)更加完善

       為了讓輔料標(biāo)準(zhǔn)制定規(guī)范，具有實(shí)用性，藥典委推出了輔料標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)護(hù)人制度。這個(gè)制度已經(jīng)多次修訂，對(duì)于加強(qiáng)輔料標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用性建設(shè)，具有積極意義。

       變化12-制藥用水標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有明顯變化

       這項(xiàng)工作在2020版藥典修訂時(shí)，已經(jīng)完成部分基礎(chǔ)工作。這次隨著2025版藥典，會(huì)有明顯變化。

       第五部分：2025版藥典大綱要點(diǎn)-包材部分

       根據(jù)中國(guó)藥典2025版編制大綱要求，關(guān)鍵內(nèi)容如下：

       1- 梳理、跟進(jìn)國(guó)內(nèi)外藥包材及相關(guān)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)體系及發(fā)展趨勢(shì)，充分借鑒吸納先進(jìn)理念及優(yōu)勢(shì)技術(shù)；構(gòu)建適宜我國(guó)行業(yè)發(fā)展和監(jiān)管需要的《中國(guó)藥典》藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系

       2- 制定藥包材基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，如術(shù)語(yǔ)、命名原則、標(biāo)準(zhǔn)體例規(guī)范等。

       3- 制定藥包材通則，內(nèi)容包含藥包材分類、生產(chǎn)、質(zhì)量評(píng)價(jià)、使用、包裝、儲(chǔ)運(yùn)、安全性、相容性、保護(hù)性、功能性、穩(wěn)定性等總體要求。

       4- 制定不同材質(zhì)藥包材通則（如玻璃、橡膠、塑料、金屬、陶瓷等）和具體品類通則（如玻璃安瓿、橡膠密封件、塑料硬片、鋁蓋等），覆蓋常用藥包材的檢測(cè)項(xiàng)目、技術(shù)要求等。

       5- 制定特殊包裝系統(tǒng)的通則，如預(yù)充式包裝系統(tǒng)（包含預(yù)灌封注射器和筆式注射器等）。

       6- 制定藥包材指導(dǎo)原則，如密封完整性、生物學(xué)安全性、塑料和橡膠的穩(wěn)定性等評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則。

       第六部分：2025版藥典包材變化預(yù)測(cè)

       根據(jù)中國(guó)藥典2025版編制大綱要求，關(guān)鍵內(nèi)容如下：

       變化1-包材命名和分類指導(dǎo)原則會(huì)更健全

       大綱提到：制定藥包材基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，如術(shù)語(yǔ)、命名原則、標(biāo)準(zhǔn)體例規(guī)范等。另外，會(huì)制定藥包材通則，內(nèi)容包含藥包材分類、生產(chǎn)、質(zhì)量評(píng)價(jià)、使用、包裝、儲(chǔ)運(yùn)、安全性、相容性、保護(hù)性、功能性、穩(wěn)定性等總體要求。

       變化2-建立不同材質(zhì)的技術(shù)通則

       例如針對(duì)玻璃、橡膠、塑料、金屬、陶瓷等會(huì)建議分類針對(duì)性指導(dǎo)原則，并針對(duì)玻璃安瓿、橡膠密封件、塑料硬片、鋁蓋這些不同類型包材，建議配套指導(dǎo)原則。

       變化3-針對(duì)特殊包裝系統(tǒng)會(huì)繼續(xù)完善指導(dǎo)原則

       例如針對(duì)預(yù)充式包裝系統(tǒng)（包含預(yù)灌封注射器和筆式注射器等）、吸入制劑包裝系統(tǒng)、一次成型包裝系統(tǒng)（如吹灌封包裝系統(tǒng)BFS、自動(dòng)成型灌封袋FFS等）、熱塑性彈性密封體、環(huán)烯烴共聚物等；分別建立配套指導(dǎo)原則。

       變化4-針對(duì)包材基礎(chǔ)項(xiàng)目進(jìn)行規(guī)范

       例如會(huì)針對(duì)密封完整性、生物學(xué)安全性、塑料和橡膠的穩(wěn)定性等項(xiàng)目，建立指導(dǎo)原則。

       總結(jié)

       現(xiàn)在已經(jīng)到2023年中期，雖然從藥典委官網(wǎng)看，公開發(fā)布的2025版藥典修訂工作內(nèi)容還是局部；但是從總體工作量看，要完成如此龐大的修訂任務(wù)量，估計(jì)2023年下半年很多技術(shù)工作的成果會(huì)明顯展示出來(lái)。MAA在藥品研發(fā)過(guò)程中，要密切注意藥典的修訂進(jìn)展，以便調(diào)整項(xiàng)目研發(fā)進(jìn)度和方向。       

       系列文章：《兔年談之一：歐盟關(guān)鍵法規(guī)和指南檢索應(yīng)用》、《兔年談之二：FDA指南更新計(jì)劃釋放行業(yè)監(jiān)管新信號(hào)》、《兔年談之三：中藥研發(fā)之激戰(zhàn)2023》、《兔年談之四：中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的演變點(diǎn)滴》、《兔年談之五：燕京來(lái)文驚初夏，深夜香茗感雪風(fēng) ---也談<20230524關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知征求意見稿>》、《兔年談之六-2025版中國(guó)藥典漸顯真容之（一）》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。