兔年談之五：燕京來(lái)文驚初夏，深夜香茗感雪風(fēng) ---也談《20230524關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知征求意見(jiàn)稿》

       2023年5月下旬，國(guó)家藥監(jiān)局一文驚動(dòng)天下。自然，行業(yè)被類(lèi)似文件所影響，最初是在2023年暮春時(shí)節(jié)。當(dāng)時(shí)一份非公開(kāi)征集意見(jiàn)稿在坊間流傳，已經(jīng)被行業(yè)人士所熱議。在這個(gè)多雨低溫的初夏，國(guó)家藥監(jiān)局正式推出公開(kāi)征集意見(jiàn)稿，正式揭開(kāi)了更加嚴(yán)格監(jiān)管態(tài)勢(shì)的大幕。

       筆者作為行業(yè)持續(xù)關(guān)注者，也算MAH制度實(shí)施的全程旁觀者，在國(guó)際莊雨中漫步并思考這個(gè)問(wèn)題時(shí)，覺(jué)得有幾個(gè)問(wèn)題需要和行業(yè)人士討論和交流一下。總體而言，國(guó)家藥監(jiān)局這份公開(kāi)征集意見(jiàn)稿有少量不合理之處，大部分要求是合情合理的。那么，就在深夜煮一壺香茗，和各位藥業(yè)同仁聊一聊這份公開(kāi)征集意見(jiàn)稿。下面是筆者不成熟的想法，僅供參考。

       討論問(wèn)題01-NMPA文件是否違反上位法

       談到這個(gè)問(wèn)題，國(guó)家藥監(jiān)局確實(shí)在過(guò)去有一些類(lèi)似工作存在違反了上位法的嫌疑，好在都及時(shí)控制住了不良影響。

       案例1-20200515，國(guó)家藥監(jiān)局下屬CDE發(fā)布《征求《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（修訂稿）》。后來(lái)發(fā)現(xiàn)這份草案明顯和上位法沖突，因此被從官網(wǎng)刪除。至今無(wú)下文。

       案例2-20230421，國(guó)家局下屬的CFDI發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求《麻 醉藥品、精 神藥品和藥品類(lèi)易制 毒化學(xué)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則》意見(jiàn)的通知》。其中第三十六條（交易方式）規(guī)定：禁止使用現(xiàn)金進(jìn)行特殊藥品交易。這一條規(guī)定和《中華人民共和國(guó)人民幣管理?xiàng)l例》有些沖突。

       好的，我們收住話題，不再聊其他事情。下面是2023年4月初坊間流傳的一份非公開(kāi)征集意見(jiàn)稿。

       可以看見(jiàn)，上面針對(duì)生物制品（疫苗和血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥要求有變化，和過(guò)去法規(guī)要求不一致，提到MAH應(yīng)該具備自行生產(chǎn)能力。

       在2023年5月24日，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》時(shí)，上述措辭進(jìn)行了局部調(diào)整。下面是調(diào)整后的措辭：

       （五）中藥注 射劑、多組分生化藥的持有人應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力；鼓勵(lì)生物制品（疫苗、血液 制品除外）持有人具備自行生產(chǎn)能力。產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理。

       分析：

       ---雖然調(diào)整后的措辭，對(duì)于生物制品（疫苗、血液 制品除外）的要求從“應(yīng)當(dāng)”改成了“鼓勵(lì)”，但是對(duì)于中藥注 射劑MAH和多組分生化藥MAH而言，還是感到了壓力。

       ---上面的措辭從制藥行業(yè)同仁看來(lái)，還是政策倒退，還存在和上位法沖突的嫌疑。

       ---如果對(duì)于三類(lèi)MAH（生物制品（疫苗、血液 制品除外）+中藥注 射劑+多組分生化藥）而言，都改成鼓勵(lì)建設(shè)自備生產(chǎn)能力，才算更合理的描述。

       討論問(wèn)題02-一些莫名其妙的文件，為啥還保留在NMPA發(fā)文中

       20230524，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：

       MAH所在地省局在受理申請(qǐng)后，應(yīng)該嚴(yán)格審核申請(qǐng)材料，嚴(yán)格審核受托方所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)出具的藥品GMP符合性檢查告知書(shū)以及同意受托生產(chǎn)的意見(jiàn)。

       分析：

       ---上面提到的“同意受托生產(chǎn)的意見(jiàn)”本是一份無(wú)法規(guī)依據(jù)的文件，屬于法外設(shè)限。

       ---在2023年初開(kāi)始，很多省局為了體現(xiàn)中央提到的“放管服”的要求，依據(jù)取消了這份文件?，F(xiàn)在國(guó)家藥監(jiān)局又提出要求省局加強(qiáng)審核這份文件，要求不合理。

       ---國(guó)家藥監(jiān)局在這條中提到的其他要求，筆者認(rèn)為都是合理合情的。

       討論問(wèn)題03-生產(chǎn)許可證不要提前發(fā)放

       20230524，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：擬申報(bào)注冊(cè)的產(chǎn)品尚未取得上市許可的，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)通過(guò)事前溝通等方式，指導(dǎo)申請(qǐng)人在完成支持藥品上市注冊(cè)的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，并做好接受藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)的準(zhǔn)備后，再提出藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)申請(qǐng)或者增加生產(chǎn)范圍的申請(qǐng)。申報(bào)注冊(cè)的產(chǎn)品未能取得上市許可的，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)依法撤銷(xiāo)藥品生產(chǎn)許可證，或者核減相關(guān)生產(chǎn)范圍。

       分析：

       ---筆者認(rèn)為上述國(guó)家局提出的要求合情合理。在申報(bào)臨床許可，或者在臨床試驗(yàn)開(kāi)展期間，都不要求MAA具備生產(chǎn)許可證；因此上述要求合情合理。

       ---部分省局在2023年初對(duì)本省企業(yè)提前發(fā)放生產(chǎn)許可證的行為，不合理。

       討論問(wèn)題04-無(wú)菌藥品MAH體系要加強(qiáng)

       20230524，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：

       （四）持有人應(yīng)當(dāng)設(shè)立職責(zé)清晰的管理部門(mén)，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規(guī)模相適應(yīng)的管理人員，按規(guī)定建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理體系。委托生產(chǎn)無(wú)菌藥品的，持有人的質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少三年無(wú)菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。

       （十）各省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)對(duì)照《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本通知要求組織開(kāi)展監(jiān)督檢查，其中對(duì)生物制品（疫苗、血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的持有人，每年實(shí)施全覆蓋檢查。

       分析：

       ---各類(lèi)無(wú)菌藥品屬于高風(fēng)險(xiǎn)藥品，應(yīng)該嚴(yán)格監(jiān)管，這是合情合理的；國(guó)家局上述要求應(yīng)該被支持。

       ---上述對(duì)無(wú)菌企業(yè)關(guān)鍵人員資質(zhì)要求不過(guò)分，屬于最低要求。就行業(yè)現(xiàn)實(shí)情況看，這個(gè)技術(shù)要求偏低。

       ---筆者更想說(shuō)的是：不是只有B證MAH管理的無(wú)菌藥品有風(fēng)險(xiǎn)，A證MAH管理的無(wú)菌藥品風(fēng)險(xiǎn)也不低。簡(jiǎn)單說(shuō)，就是自2016年1月1日無(wú)菌藥品GMP認(rèn)證（現(xiàn)在統(tǒng)稱(chēng)符合性檢查）下放省局以來(lái)，很多省局有意無(wú)意放水，國(guó)內(nèi)無(wú)菌藥品監(jiān)管水平在下滑。

       討論問(wèn)題05-委托生產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品B證MAH體系需要加強(qiáng)

       20230524，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：

       （六）生物制品（疫苗、血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要建立覆蓋生產(chǎn)用原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動(dòng)物來(lái)源的原材料等）等環(huán)節(jié)的全過(guò)程質(zhì)量管理體系；持有人要每年對(duì)生產(chǎn)用原料的供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核，涉及多場(chǎng)地生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)確保各場(chǎng)地生產(chǎn)用原料的產(chǎn)地、來(lái)源、供應(yīng)商和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等一致；持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開(kāi)展定期抽樣檢驗(yàn)，原則上每生產(chǎn)10批次，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗(yàn)1批次。每半年生產(chǎn)不足10批次的，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品要抽樣檢驗(yàn)1批次；相關(guān)要求應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中明確。

       生物制品（疫苗、血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模，選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)質(zhì)量管理工作經(jīng)歷、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)和監(jiān)督，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等要求落實(shí)到位。派駐人員相關(guān)職責(zé)應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。

       分析：

       ---國(guó)家局上述要求原則上合理，但是細(xì)節(jié)還需要完善。

       ---抽檢的關(guān)鍵物料如何界定，這是一個(gè)需要明確的問(wèn)題。

       ---文件提到：MAH供應(yīng)商是多場(chǎng)地生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)確保各場(chǎng)地生產(chǎn)用原料的產(chǎn)地、來(lái)源、供應(yīng)商和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等一致。這里一致如何科學(xué)理解？官方需要厘清。畢竟不同供應(yīng)商工藝有差異，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有部分差異，也是客觀現(xiàn)實(shí)。

       討論問(wèn)題06-委托檢驗(yàn)被強(qiáng)化管理

       20230524，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：

       （八）持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進(jìn)廠檢驗(yàn)嚴(yán)格管理，并對(duì)制劑產(chǎn)品的出廠放行前檢驗(yàn)加強(qiáng)管理，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗(yàn)結(jié)果和放行文件進(jìn)行審核，必要時(shí)，持有人可對(duì)受托方的藥品生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄、偏差調(diào)查進(jìn)行審核。持有人可以委托制劑品種的受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方的檢驗(yàn)?zāi)芰M(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核，必要時(shí)對(duì)批檢驗(yàn)記錄進(jìn)行審核，并開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室能力比對(duì)或檢驗(yàn)數(shù)據(jù)比對(duì)等驗(yàn)證工作。對(duì)于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他產(chǎn)品的，持有人應(yīng)當(dāng)排查交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況設(shè)置相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目。原則上，持有人不得再委托第三方檢驗(yàn)；但特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)項(xiàng)目涉及專(zhuān)業(yè)檢驗(yàn)設(shè)備且設(shè)備使用頻次較少的，可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)；持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)和能力進(jìn)行審核，與之簽訂委托檢驗(yàn)協(xié)議，并向持有人所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)報(bào)告。

       分析：

       ---上面提到MAH放行時(shí)，對(duì)批記錄審核力度描述不合理，國(guó)家局態(tài)度偏弱。應(yīng)該按照2010版GMP230條建立MAH上市放行規(guī)程，強(qiáng)化各類(lèi)記錄審核。這是基本要求。

       ---如果MAH需要委托第三方進(jìn)行受托檢測(cè)，應(yīng)該由MAH負(fù)責(zé)篩選和評(píng)估受托企業(yè)，并簽署協(xié)議和完成審計(jì)。

       ---各省局目前對(duì)于委托檢測(cè)管理態(tài)度不一；一旦這個(gè)文件定稿執(zhí)行，各省局需要明確本身報(bào)告程序。

       討論問(wèn)題07-檢查MAH的依據(jù)徹底明晰

       20230524，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：

       （十五）針對(duì)持有人開(kāi)展檢查的，檢查報(bào)告應(yīng)當(dāng)覆蓋《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本通知所附《檢查指南》的相關(guān)要求。對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告各省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)要定期組織抽查審核，對(duì)報(bào)告內(nèi)容的完整性、缺陷等級(jí)評(píng)定的準(zhǔn)確性等開(kāi)展評(píng)價(jià)，不斷提升檢查報(bào)告質(zhì)量，促進(jìn)本行政區(qū)域內(nèi)各檢查機(jī)構(gòu)工作的規(guī)范性和一致性。

       分析：

       ---從上面條款可以看出，以后省局檢查MAH，檢查范圍要覆蓋《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》+《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知》+《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》。

       ---同時(shí)，上述文件提到的GMP和相關(guān)附錄，肯定也屬于檢查依據(jù)文件。

       討論問(wèn)題08-這份征集意見(jiàn)稿的影響不限于B證MAH

       20230524，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》中提到：

       （十三）本通知中關(guān)于生產(chǎn)許可證核發(fā)及委托檢驗(yàn)的相關(guān)要求除適用于委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人外，也適用于其他類(lèi)型持有人及生產(chǎn)企業(yè)。

       分析：

       ---上述文件的生產(chǎn)許可證核發(fā)和委托檢驗(yàn)要求，適用于A-B-C-D證等各類(lèi)藥品企業(yè)。

       ---強(qiáng)化體系建設(shè)，加強(qiáng)監(jiān)管的行業(yè)壓力不僅僅適用于B證企業(yè)，各類(lèi)企業(yè)都應(yīng)該引以為戒。

       系列文章：《兔年談之一：歐盟關(guān)鍵法規(guī)和指南檢索應(yīng)用》、《兔年談之二：FDA指南更新計(jì)劃釋放行業(yè)監(jiān)管新信號(hào)》、《兔年談之三：中藥研發(fā)之激戰(zhàn)2023》、《兔年談之四：中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的演變點(diǎn)滴》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。