“委托生產(chǎn)”新規(guī)來襲，MAH該何去何從？

       2023年5月24日，為全面落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）質量安全主體責任，加強委托生產(chǎn)持有人監(jiān)督管理，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)正式發(fā)布了公開征求《關于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》意見，截止日期2023年6月23日。這是2019年12月1日起實施《藥品管理法》后又一針對MAH的新規(guī)，這份文件很快在醫(yī)藥朋友圈和群里擴散開了，雖然沒有4月初網(wǎng)傳的《關于加強對委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知》（內部征求意見稿）爭議條款，即：“除疫苗、血液 制品以外的其他生物制品、多組分生化藥、中藥注射劑，持有人應當具備自行生產(chǎn)能力；產(chǎn)能不足，需要增加委托生產(chǎn)地址的，應當嚴格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理”。但是，此次征求意見稿也看出了MAH監(jiān)管收緊的信號。本文對《關于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》主要內容進行解讀，如有遺漏或不足，歡迎大家留言討論。

       一、我國MAH制度的里程碑事件

       藥品上市許可持有人制度（Marketing Authorization Holder簡稱"MAH"），是指將上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品或委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的制度。MAH制度的落地使得研發(fā)有更多的自主性，藥品科研機構、科研人員等非生產(chǎn)企業(yè)型主體或藥品生產(chǎn)企業(yè)主體獲得藥品相關技術，通過藥品上市申請成為 MAH， MAH 可選擇自行生產(chǎn)藥品或選擇委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)來進行生產(chǎn)，打破了之前上市許可與生產(chǎn)許可呈現(xiàn)出一種"捆綁"的形式，筆者梳理了我國MAH制度的里程碑事件。

       1) 2015年8月，首次提出"開展藥品上市許可持有人制度試點"，依據(jù)：國務院頒布《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）。

       2) 2015年11月，我國首次提出在十個省市開展藥品上市許可持有人制度試點，國務院和試點地區(qū)隨后也相應出臺了試點方案-《關于授權國務院在 部分地方開展藥品上 市許可持有人制度試 點和有關問題的決定》，試點省市為：北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川。

       3) 2016年6月6日，MAH試點日，國務院辦公廳發(fā)布了《關于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點方案的通知》（國辦發(fā)〔2016〕41號），明確了試點內容、試 點品種范圍、持有人 條件、持有人責任義 務等。

       4) 2016年7月7日，國家局《總局關于做好藥品上市許可持有人制度試點有關工作的通知》（食藥監(jiān)藥化管〔2016〕86號），鼓勵符合條件的申請人申報參加試點。申請人條件及申報品種范圍需符合《試點方案》的相關規(guī)定。

       5) 2016年12月，我國首 個MAH試點品種獲批，由山東省齊魯制藥有限公司研發(fā)的抗腫瘤新藥吉非替尼及片劑經(jīng)國家食品藥品監(jiān)管總局批準取得持有人文號。

       6) 2017年3月，我國首 個MAH試點創(chuàng)新藥品種獲批，浙江醫(yī)藥股份有限公司的蘋果酸奈 諾 沙 星原料藥及其膠囊劑（商品名：太 捷 信）取得了藥品上市許可持有人文號。

       7) 2018年6月，國內首家藥品研發(fā)機構持有藥品上市許可：上海安必生制藥技術有限公司申報的孟魯司特鈉咀嚼片和普通片獲得國家藥品監(jiān)管局批準，杭州民生濱江制藥有限公司是該品種的受托生產(chǎn)企業(yè)。

       8) 2018年7月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關于藥品上市許可持有人試點工作藥品生產(chǎn)流通有關事宜的批復》（國藥監(jiān)函〔2018〕25號），明確持有人可自行銷售所持有的藥品。持有人的資質證明文件可作為產(chǎn)品銷售的資質證明文件。持有人的藥品銷售活動應當符合藥品經(jīng)營質量管理規(guī)范（藥品GSP）要求，保證銷售配送過程和質量管理體系持續(xù)合規(guī)。持有人可委托合同生產(chǎn)企業(yè)或者藥品經(jīng)營企業(yè)銷售所持有的藥品。持有人應當對受托企業(yè)質量管理體系進行審計和評估，簽訂質量協(xié)議，規(guī)定雙方的權利、義務和責任。質量協(xié)議至少包括雙方委托責任劃分以及產(chǎn)品采購、入庫驗收、儲存養(yǎng)護、運輸配送、售后服務和質量管理等內容。合同銷售期間，持有人應當對銷售配送過程進行監(jiān)督和指導，確保合同銷售的藥品符合要求。

       9) 2018年10月，十三屆全國人大常委會第六次會議決定，藥品上市許可持有人制度試點工作延期一年，自2015年開始實施為期三年的藥品上市許可持有人（MAH）制度試點，即將于2018年11月4日結束。為了更好總結藥品上市許可持有人制度試點經(jīng)驗，為改革完善藥品管理制度打好基礎，并做好藥品上市許可持有人制度試點工作和《藥品管理法》修改工作的銜接。

       10) 2019年12月1日，開始施行的修訂版《藥品管理法》，設置"藥品上市許可持有人"專章，標志著MAH制度在我國的全面實施，規(guī)定：藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品，也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)藥品的，應當依照本法規(guī)定取得藥品生產(chǎn)許可證；委托生產(chǎn)的，應當委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)。藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應當簽訂委托協(xié)議和質量協(xié)議，并嚴格履行協(xié)議約定的義務。

       11) 2020年7月1日，開始施行的修訂版《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定：藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)藥品的，應當符合藥品管理的有關規(guī)定。藥品上市許可持有人委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品的，應當對受托方的質量保證能力和風險管理能力進行評估，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局制定的藥品委托生產(chǎn)質量協(xié)議指南要求，與其簽訂質量協(xié)議以及委托協(xié)議，監(jiān)督受托方履行有關協(xié)議約定的義務。

       12) 2020年10月，國家藥監(jiān)局關于發(fā)布藥品委托生產(chǎn)質量協(xié)議指南（2020年版）的公告（2020年 第107號），發(fā)布了《藥品委托生產(chǎn)質量協(xié)議指南》（2020年版）、《藥品委托生產(chǎn)質量協(xié)議模板》（2020年版）。

       13) 2022年12月29日，為落實藥品上市許可持有人的質量主體責任，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》等法律法規(guī)，國家藥監(jiān)局制定了《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》，現(xiàn)予發(fā)布，自2023年3月1日起實施。

       14) 2023年5月24日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布了公開征求《關于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》，為全面落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）質量安全主體責任，加強委托生產(chǎn)持有人監(jiān)督管理，明確嚴格委托生產(chǎn)的許可管理、強化委托生產(chǎn)的質量管理、強化對委托生產(chǎn)持有人的監(jiān)督檢查，同時發(fā)布附件-《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現(xiàn)場檢查指南》。

       二、現(xiàn)行MAH制度還有些堵點，應當進一步打通

       MAH在國內踐行這幾年之中的確出現(xiàn)了不少問題，如發(fā)現(xiàn)部分委托方和生產(chǎn)方權力責任不清晰、生產(chǎn)供應得不到保障、質量和管理能力和風險防控能力比較弱，科研單位對風險防控的認識不足、跨省的監(jiān)管面臨的地區(qū)監(jiān)管差異問題缺乏統(tǒng)一的監(jiān)管標準等。

       監(jiān)管中遇到的這些問題，引發(fā)了藥監(jiān)局對MAH制度進行調整，《關于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知》就是一個監(jiān)管收緊的信號。MAH制度畢竟能進一步激發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力，增加科研成果轉化受益，加快新藥好藥上市，進一步滿足了公眾用藥需求，保障患者權益。那么委托生產(chǎn)MAH質量體系需要建立哪些質量管理文件了？筆者根據(jù)新規(guī)梳理如下：

       針對委托生產(chǎn)的藥品開展研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、藥物警戒、上市后研究等活動，分別制定質量管理文件，包括但不限于：

       1) 質量目標文件。

       2) 簽訂質量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議。

       3) 文件與記錄管理程序。

       4) 儲存、運輸、銷售等質量管理制度，如自行開展儲存、運輸、銷售等活動的。

       5) 藥品質量風險管理程序。

       6) 藥物警戒管理制度，建立藥物安全委員會；設立專門的藥物警戒部門，按照藥物警戒質量管理規(guī)范等要求開展藥物警戒工作。

       7) 藥品上市后風險管理計劃。

       8) 制定藥品上市后風險管理計劃，如是附條件批準的藥品。

       9) 出廠放行管理制度。

       10) 委托檢驗管理制度（如有）。

       11) 責任賠償?shù)南嚓P管理程序和制度。

       12) 藥品安全事件處置方案，并定期組織開展培訓和應急演練。

       13) 藥品追溯制度。

       14) 年度報告制度。

       15) 短缺藥品停產(chǎn)報告制度。

       16) 藥品召回制度。

       17) 自檢或者內審制度。

       18) 質量回顧制度

       參考文獻

       [1] https://www.nmpa.gov.cn/       

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