近年來，如何利用真實世界證據(jù)用以評價藥物的有效性和安全性，成為國內(nèi)外藥物研發(fā)中日益關(guān)注的熱點問題，是藥物研發(fā)的一種策略和路徑，如何通過科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▽⒄鎸嵤澜鐢?shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實世界證據(jù)，是目前藥品研發(fā)和監(jiān)管相關(guān)方共同面臨的挑戰(zhàn)，2024年11月15日，CDE官網(wǎng)正式發(fā)布《基于疾病登記的真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用指導(dǎo)原則（試行）》（成文日期2024年11月12日），自發(fā)布之日（2024年11月15日）起施行，該指導(dǎo)原則的目的是為研究人員提供基于疾病登記的真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用的指導(dǎo)，以支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策。具體而言，該指導(dǎo)原則針對疾病登記的設(shè)計和實施提供了詳細(xì)的指導(dǎo)，包括疾病登記的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)、項目前期準(zhǔn)備、數(shù)據(jù)質(zhì)量保證、臨床結(jié)果的定義和評估、數(shù)據(jù)使用和共享等方面，以便推廣疾病登記的應(yīng)用，促進(jìn)臨床研究的發(fā)展。標(biāo)志著基于疾病登記開展藥品真實世界數(shù)據(jù)研究工作步入規(guī)范化、長效化軌道。
一、真實世界研究相關(guān)定義
在利用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的過程中，首先需要明確真實世界研究的相關(guān)定義，這些定義有助于區(qū)分易混淆概念，為藥物研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。真實世界證據(jù)（RWE）支持藥物研發(fā)需明確幾個關(guān)鍵術(shù)語，梳理如下：
(1) 疾病登記（Disease Registry）：針對某一種疾病，或某一類 疾病，或多類疾病所做的登記
(2) 真實世界數(shù)據(jù)（Real-World Data ，RWD）：來源于日常所 收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。并 非所有的真實世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實世界證據(jù)，只 有滿足適用性的真實世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實世界證據(jù)。
(3) 真實世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）： 針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健 康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實世界數(shù)據(jù)）或基于 這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況 及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)（真實世界證據(jù)）的研究過程。 其主要研究類型是觀察性研究，也可是實用臨床試驗等。
(4) 真實世界證據(jù)（Real-World Evidence，RWE）：通過對適用 的真實世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物 的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)。
二、疾病登記數(shù)據(jù)的6個應(yīng)用場景
疾病登記數(shù)據(jù)可用于產(chǎn)生補充或關(guān)鍵臨床證據(jù)，新規(guī)列舉了疾病登記常用的五個場景：產(chǎn)生補充或關(guān)鍵臨床證據(jù)、為臨床試驗設(shè)計提供依據(jù)、作為單臂試驗的外部對照產(chǎn)生臨床證據(jù)、用于上市后安全性監(jiān)測和/或有效性評價、豐富臨床試驗的實施方式。此外，也說明了登記數(shù)據(jù)有時會涉及到以上多個應(yīng)用場景，如基于疾病自然史的登記系統(tǒng)，筆者梳理如下，如有遺漏，歡迎大家留言補充。
三、如何從臨床研究角度對疾病登記數(shù)據(jù)進(jìn)行評估？
只有經(jīng)評估后適用的真實世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生支持監(jiān)管決策的真實世界證據(jù)，從臨床研究角度對疾病登記數(shù)據(jù)的評估是確保真實世界證據(jù)支持監(jiān)管決策的關(guān)鍵步驟。評估要點包括研究目的的實現(xiàn)、疾病登記建設(shè)的規(guī)范性、登記數(shù)據(jù)庫人群代表性、隨訪期與隨訪間隔的合理性以及數(shù)據(jù)質(zhì)量及其控制。全面評估疾病登記數(shù)據(jù)是確保真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
(1)需評估疾病登記數(shù)據(jù)是否能滿足研究目的，包括診斷方法的可靠性、病例選擇的一致性、治療信息的詳盡性、臨床結(jié)局測量的可信度等。這些數(shù)據(jù)應(yīng)能準(zhǔn)確回答臨床或科學(xué)問題。
(2)疾病登記的規(guī)范性至關(guān)重要，涉及計劃的周密性、執(zhí)行的嚴(yán)格性和質(zhì)控的有效性。應(yīng)遵循行業(yè)通用標(biāo)準(zhǔn)，保持統(tǒng)一的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，具備專門的變量詞典、操作手冊和SOP，確保知情同意及患者隱私保護(hù)，保障數(shù)據(jù)安全，記錄完整，角色和權(quán)限清晰，組織和溝通機制順暢。
(3)需評估登記數(shù)據(jù)庫人群對目標(biāo)人群的代表性，避免研究結(jié)論的偏倚和適用范圍受限。對于來自不同數(shù)據(jù)源的融合，應(yīng)比較基線特征以確保一致性。
(4)隨訪期、隨訪間隔和時間窗的合理性也是評估的重點。隨訪期應(yīng)足夠長以做出準(zhǔn)確可靠的估計，隨訪間隔應(yīng)合理以了解疾病變化規(guī)律，時間窗應(yīng)適度以避免影響研究質(zhì)量。
(5)數(shù)據(jù)質(zhì)量及其控制是評估的核心。應(yīng)關(guān)注質(zhì)量控制計劃的制定和執(zhí)行情況，包括專職質(zhì)控人員、SOP的制定、系統(tǒng)的培訓(xùn)計劃以及活動記錄等。疾病登記數(shù)據(jù)的可追溯性同樣重要，對于融合的外部數(shù)據(jù)也應(yīng)保證其可追溯性。
參考文獻(xiàn)
[1] 國家藥監(jiān)局、CDR網(wǎng)站等
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