2024年7月12日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《關(guān)于公開征求ICH<M14：使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行藥品安全性評估的藥物流行病學(xué)研究：規(guī)劃和設(shè)計(jì)>指導(dǎo)原則草案意見的通知》，內(nèi)容為收集中國地區(qū)關(guān)于第2b階段指導(dǎo)原則草案的意見并反饋ICH。不出意外的話，當(dāng)前發(fā)布的內(nèi)容附件中《M14：使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行藥品安全性評估的藥物流行病學(xué)研究：規(guī)劃和設(shè)計(jì)》即為未來的藥物安全性評價(jià)指南。本文對其要點(diǎn)做一總結(jié)。
ICH是什么？各個(gè)技術(shù)指南之間有什么區(qū)別？
國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）是一個(gè)由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）和日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）等主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)以及制藥行業(yè)和科研機(jī)構(gòu)共同參與的國際組織，致力于推動(dòng)全球藥品注冊過程中科學(xué)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)與統(tǒng)一。ICH的技術(shù)指南，包括Q系列（藥品質(zhì)量與生產(chǎn)）、E系列（臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與安全數(shù)據(jù)管理）、M系列（非臨床安全研究與注冊申請）和S系列（藥物安全性與毒性研究），以及E2D指南（上市后安全數(shù)據(jù)管理），旨在確保藥品的安全性、有效性和質(zhì)量，推動(dòng)全球藥品研發(fā)和生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化和協(xié)調(diào)。
上市藥品安全性評估的重要性在哪里？
在藥品上市后，其安全性評估是一個(gè)持續(xù)的過程。上市后藥品安全性事件可能包括不良反應(yīng)的增加、藥物相互作用、長期效應(yīng)、藥物濫用、藥物誤用以及生產(chǎn)質(zhì)量問題，這些問題可能隨著藥品使用的普及而顯現(xiàn)。例如，萬絡(luò)（羅非考昔）因增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)被撤市；文迪雅（羅格列酮）和曲格列酮因心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加被限制使用或撤回；沙利度胺（反應(yīng)停）曾導(dǎo)致嚴(yán)重的出生缺陷。這些事件通常會導(dǎo)致藥品的重新評估、標(biāo)簽更新、使用限制或撤市，監(jiān)管機(jī)構(gòu)如美國FDA、歐洲EMA等會采取相應(yīng)措施以確保公眾健康。因此，當(dāng)前這份文件不僅是一個(gè)國際標(biāo)準(zhǔn)，還促進(jìn)了觀察性藥物流行病學(xué)研究的規(guī)劃、設(shè)計(jì)和分析的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。其核心目的是通過利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD），對藥品的安全性進(jìn)行更全面、更準(zhǔn)確的評估。
因此，本文總結(jié)了ICH M14中要求的真實(shí)世界安全性評價(jià)的6個(gè)基本原則：
原則一：利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)生成充分證據(jù)
藥物流行病學(xué)研究對藥品安全性評估至關(guān)重要，特別是真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）的應(yīng)用，它通過覆蓋廣泛患者群體、提供長期數(shù)據(jù)、反映實(shí)際使用情況、快速識別問題、揭示藥物相互作用，并輔助政策和監(jiān)管決策。RWD的優(yōu)勢不僅加快了藥品安全性問題的發(fā)現(xiàn)，還提高了監(jiān)管的科學(xué)性和有效性。研究應(yīng)基于問題設(shè)計(jì)，遵循明確流程：確定安全性問題、定義研究要素、篩選合適的數(shù)據(jù)源，最終評估研究局限性和結(jié)果解釋，確保生成的證據(jù)充分解決監(jiān)管問題。
原則二：明確研究問題后進(jìn)行可行性評估
在非干預(yù)性研究中，研究問題的明確陳述是至關(guān)重要的。研究問題應(yīng)簡明扼要，反映研究目的和要檢驗(yàn)的預(yù)設(shè)假設(shè)。在擬定具體問題前，應(yīng)先查閱文獻(xiàn)，以確定并了解知識差距、先前研究的優(yōu)缺點(diǎn)、預(yù)期效果大小以及重要混雜因素?？尚行栽u估是一個(gè)系統(tǒng)過程，旨在確定適用于解決特定研究問題的數(shù)據(jù)，并在不評估治療組結(jié)果的情況下獲得潛在研究的統(tǒng)計(jì)精度信息。
原則三：方案制定需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)參與
藥品安全性研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施通常需要領(lǐng)域?qū)＜业膮⑴c。多學(xué)科、經(jīng)驗(yàn)豐富、具備適當(dāng)?shù)膶I(yè)知識的研究團(tuán)隊(duì)對成功實(shí)施安全性研究至關(guān)重要。研究方案應(yīng)包括對研究團(tuán)隊(duì)的專業(yè)知識和資歷的描述。研究設(shè)計(jì)的選擇取決于多種因素，包括感興趣的研究問題，以及對藥物暴露與感興趣的特定安全性結(jié)局之間假定關(guān)系的了解程度。
原則四：數(shù)據(jù)源及及目標(biāo)人群需要明確選擇與評估
在支持監(jiān)管決策前，申辦方需評估數(shù)據(jù)的相關(guān)性和可靠性，確保其適用于研究目的，并在研究方案中記錄這些關(guān)鍵特征?？紤]數(shù)據(jù)源特征如編碼系統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)化和醫(yī)療服務(wù)差異對研究設(shè)計(jì)和解釋的影響至關(guān)重要。目標(biāo)人群定義了研究推斷的對象，研究人群則通過入選和排除標(biāo)準(zhǔn)來代表這一目標(biāo)群體，并依據(jù)數(shù)據(jù)元素的完整性和準(zhǔn)確性進(jìn)行識別。
原則五：數(shù)據(jù)的質(zhì)量中的偏倚和混雜需要得到有效控制
研究需在研究前制定數(shù)據(jù)管理和治理計(jì)劃，確保數(shù)據(jù)質(zhì)量并應(yīng)對潛在風(fēng)險(xiǎn)，如編碼和輸入錯(cuò)誤。若數(shù)據(jù)源能充分捕獲關(guān)鍵變量，需從概念性定義出發(fā)，反映最新醫(yī)學(xué)和科學(xué)認(rèn)識。研究設(shè)計(jì)需解決偏倚和混雜問題，通過不同階段采用相應(yīng)方法，并預(yù)先規(guī)劃分析時(shí)間表及處理缺失數(shù)據(jù)的策略。
例如，為了有效、精確地估計(jì)暴露對相關(guān)結(jié)局的影響，研究必須解決兩種誤差：偏倚和混雜。偏倚和混雜可以通過在設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析階段采用不同的方法和途徑來解決。研究者應(yīng)考慮制定在研究期間將要執(zhí)行的分析的時(shí)間表，并在方案的數(shù)據(jù)管理部分或分析部分中預(yù)先規(guī)定缺失數(shù)據(jù)的處理。
原則六：鼓勵(lì)公開研究報(bào)告和交流
為了提高透明度，支持科學(xué)交流，并允許進(jìn)行可重復(fù)的研究，即使沒有強(qiáng)制的監(jiān)管要求，也鼓勵(lì)研究人員公開研究材料。鼓勵(lì)在研究開始前在適用的登記中公布方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，并在研究完成后公布研究報(bào)告。進(jìn)一步分發(fā)和交流研究結(jié)果的方式可能包括在科學(xué)論壇、科學(xué)出版物和面向患者或從業(yè)人員的交流中非監(jiān)管性提交材料。
小結(jié)
綜上所述，真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）的應(yīng)用在藥品安全性事件的發(fā)現(xiàn)和評估中顯示出獨(dú)特優(yōu)勢，有助于更全面、準(zhǔn)確地評估藥品安全性。我國ICH M14指導(dǎo)原則中文版的發(fā)布，將促進(jìn)利用RWD進(jìn)行藥物安全性研究的規(guī)劃、設(shè)計(jì)和分析的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，確保研究的科學(xué)性和監(jiān)管的一致性。
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[1]https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/81ced90e5c342b8eb8bb41d5ded6065a
文中配圖出自：midjourney
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