老藥新用，機制更新：破壞DNA疊加RNA殺死癌細胞，提升療效！

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作者：醫(yī)界大牛貓來源：CPHI制藥在線

2024-11-06

自1950年代以來，5-氟尿嘧啶（5-FLUOROURACIL，縮寫：5-FU）作為一種化療藥物，已被廣泛應(yīng)用于治療多種癌癥，尤其是血癌和消化道癌癥。

自1950年代以來，5-氟尿嘧啶（5-FLUOROURACIL，縮寫：5-FU）作為一種化療藥物，已被廣泛應(yīng)用于治療多種癌癥，尤其是血癌和消化道癌癥。然而，長期以來，醫(yī)學(xué)界一直認(rèn)為它通過破壞DNA的結(jié)構(gòu)來發(fā)揮作用。

最近，一項研究揭示了5-FU在某些癌癥類型中并非僅通過影響DNA，而是通過干擾RNA合成來殺死癌細胞。此發(fā)現(xiàn)為未來的藥物組合開發(fā)提供了全新思路。

DNA效應(yīng)：5-FU的傳統(tǒng)理論

在過去幾十年里，科學(xué)界普遍認(rèn)為5-FU的抗癌機制在于其破壞DNA合成過程。這一藥物會抑制細胞中核苷酸的合成，導(dǎo)致癌細胞在修復(fù)過程中失敗，最終導(dǎo)致細胞死亡。

根據(jù)這一理論，5-FU常常被與其他DNA損傷藥物如奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合使用，以增強癌細胞的死亡率。

發(fā)現(xiàn)新途徑：RNA損傷的重要性

然而，最近麻省理工學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，5-FU的真正作用機制在于它對RNA的干擾，尤其是在結(jié)腸癌和其他胃腸道癌癥中。這項研究表明，5-FU在某些癌癥類型中的作用方式并不僅僅是通過DNA損傷，而是通過影響RNA合成，特別是核糖體RNA（rRNA），對癌細胞的蛋白質(zhì)生成過程造成干擾，從而導(dǎo)致癌細胞死亡。

研究人員在實驗中發(fā)現(xiàn)，5-FU與奧沙利鉑或伊立替康的聯(lián)合使用并沒有預(yù)期的協(xié)同效應(yīng)。在許多情況下，這種組合的效果甚至不如單獨使用5-FU或DNA損傷藥物。這一現(xiàn)象引發(fā)了研究團隊的深思，促使他們進一步探討5-FU的真正作用機制。

分解代謝產(chǎn)物：RNA損傷的關(guān)鍵

研究進一步表明，5-FU進入細胞后會被分解為兩種不同的代謝產(chǎn)物，其中一種代謝產(chǎn)物會干擾DNA合成，而另一種代謝產(chǎn)物則嵌入RNA核苷酸。在結(jié)腸癌細胞中，干擾RNA的代謝產(chǎn)物比破壞DNA的代謝產(chǎn)物更有效地殺死癌細胞，特別是對rRNA的損傷，阻礙了細胞內(nèi)核糖體的形成。

核糖體是細胞合成蛋白質(zhì)的核心組件，當(dāng)rRNA受到干擾時，細胞無法正常生成新的蛋白質(zhì)，這直接影響了癌細胞的生存能力。此外，受損的rRNA還會引發(fā)細胞內(nèi)部的自我毀滅機制，即程序性細胞死亡。這種由RNA損傷引發(fā)的細胞凋亡成為了5-FU在治療胃腸道癌癥中的關(guān)鍵作用機制。

實驗數(shù)據(jù)的支持：臨床試驗中的觀察

為了驗證實驗室的發(fā)現(xiàn)，研究團隊與其他機構(gòu)合作，分析了結(jié)腸癌患者在臨床治療中接受5-FU與其他化療藥物組合的療效數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，這些藥物的組合在許多患者中并未表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，這與實驗室研究的數(shù)據(jù)相符，進一步證明了5-FU對RNA的影響比對DNA的影響更為重要。

研究人員目前正在深入研究這種RNA損傷是如何引發(fā)癌細胞凋亡的。他們推測，細胞內(nèi)的溶酶體可能感知到受損的rRNA，并通過某種信號通路激活細胞的死亡程序。理解這一過程將有助于開發(fā)新的化療藥物或組合，進一步提高5-FU的治療效果。

新藥物組合的探索與新藥研發(fā)前景

基于這一發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們開始研究能與5-FU協(xié)同作用的藥物，以進一步提高其在治療胃腸道癌癥中的效果。研究表明，某些藥物可以通過增強核糖體的生成來與5-FU形成高度協(xié)同的組合，從而增加癌細胞的死亡率。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，將5-FU與破壞DNA的藥物聯(lián)合使用，往往會降低整體治療效果。部分原因在于，某些破壞DNA的藥物會抑制細胞內(nèi)核糖體的生成，這反而抵消了5-FU對RNA的影響。研究人員建議，改變藥物的給藥時間表，例如讓藥物在不同的時間段間隔使用，可能會大幅提高治療效果。

小結(jié)

綜上所述，5-FU作為一種經(jīng)典的化療藥物，已在數(shù)十年的臨床應(yīng)用中證明了其價值。通過新的研究重新理解其全新的作用機制，尤其是其在RNA合成中的干擾作用，研究人員有望開發(fā)出更加精確和有效的癌癥治療方案。這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于提高5-FU的療效，還為未來的藥物開發(fā)提供了全新方向，為無數(shù)癌癥患者帶來了新的希望。

(文中抽象配圖出自：midjourney)

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