真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于藥物臨床評(píng)價(jià)的意義

       一、真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用已進(jìn)入快車(chē)道

       近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的關(guān)注度日益增加，真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為藥品醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)可能的臨床數(shù)據(jù)來(lái)源，因其具有數(shù)據(jù)資源豐富、研究結(jié)果外推可能性好、可獲得長(zhǎng)期臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)等特點(diǎn)，日益受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)、行業(yè)各方的重視，目前真實(shí)世界數(shù)據(jù)及其相關(guān)的研究在我國(guó)還處于發(fā)展早期。要使用真實(shí)世界證據(jù)用于藥械臨床評(píng)價(jià)和注冊(cè)的前提是需要高質(zhì)量的數(shù)據(jù)、科學(xué)合理的設(shè)計(jì)與分析、嚴(yán)格的實(shí)施過(guò)程。我國(guó)是全球人口最多的國(guó)家，真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)極為豐富，量數(shù)據(jù)量龐大，但現(xiàn)狀是大多數(shù)據(jù)在各醫(yī)院以孤島形式存在，醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)得不到有效的共享和利用。迫切需要進(jìn)行周密頂層設(shè)計(jì)下的醫(yī)療衛(wèi)生大數(shù)據(jù)的優(yōu)化整合，構(gòu)建多個(gè)全人口的區(qū)域衛(wèi)生綜合數(shù)據(jù)平臺(tái)，最終建立高質(zhì)量的覆蓋面廣的真實(shí)世界醫(yī)療大數(shù)據(jù)庫(kù)。這是真實(shí)世界醫(yī)療大數(shù)據(jù)的可獲得性是高質(zhì)量真實(shí)世界研究能否開(kāi)展的關(guān)鍵前提。

       二、真實(shí)世界數(shù)據(jù)的定義和來(lái)源

       在FDA對(duì)真實(shí)世界的定義中把使用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策指南當(dāng)中定義為從不同來(lái)源收集的患者健康狀況或提供保健服務(wù)的一部分?jǐn)?shù)據(jù)，在2021年4月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心在發(fā)布的用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界指導(dǎo)原則當(dāng)中是這樣定義的：在FDA指南的定義的基礎(chǔ)上進(jìn)行了調(diào)整，指來(lái)源于日常所收集的各種與患者健康狀況或者是診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)，它把從不同來(lái)源的日常收集的這樣一些診療以及保健相關(guān)的數(shù)據(jù)匯總，也就是說(shuō)數(shù)據(jù)的來(lái)源范圍會(huì)非常的廣，所有跟我們?nèi)粘Ｉ町?dāng)中或者我們?cè)谥委熯^(guò)程中保健過(guò)程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)都可以稱(chēng)之為真實(shí)世界數(shù)據(jù)。

       例如醫(yī)院的信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)HIS系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)是真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)源一個(gè)非常重要的來(lái)源，還有醫(yī)保支付數(shù)據(jù)，醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)把患者基本信息、醫(yī)療服務(wù)的利用、處方結(jié)算等都有相關(guān)數(shù)據(jù)的保留。另一個(gè)就是商業(yè)保險(xiǎn)數(shù)據(jù)，它是由保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)建立的，在保險(xiǎn)賠付或者保險(xiǎn)期限它會(huì)對(duì)是否賠付都有明確的指標(biāo)，這部分指標(biāo)很明確，也是數(shù)據(jù)維度相對(duì)比較簡(jiǎn)單的。這些系統(tǒng)可以做為真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來(lái)源。還有就是一些來(lái)自移動(dòng)設(shè)備的個(gè)體健康監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，包括智能手環(huán)，這些健康人群使用的移動(dòng)設(shè)備等。還包括在前瞻性研究設(shè)計(jì)中主動(dòng)收集的反映患者健康狀況的數(shù)據(jù)等，當(dāng)然在使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)的時(shí)候還要進(jìn)行數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性評(píng)估。

       三、真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)

       真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)，包括實(shí)用臨床試驗(yàn)、使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對(duì)照的單臂試驗(yàn)和觀察性研究等。真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)，是否可以支持需要回答的臨床問(wèn)題。已有真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否可以通過(guò)科學(xué)的研究設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕M織實(shí)施及合理的統(tǒng)計(jì)分析得到所需的真實(shí)世界證據(jù)與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流。

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       四、未來(lái)真實(shí)世界數(shù)據(jù)會(huì)對(duì)藥物研發(fā)市場(chǎng)帶來(lái)那些影響or變化

       近年對(duì)于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的一些工作情況，研究者們對(duì)真實(shí)世界研究的關(guān)注度越來(lái)越高，希望通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)解決臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)法回答的臨床和政策問(wèn)題，同時(shí)也需要驗(yàn)證了真實(shí)世界數(shù)據(jù)在藥品和醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中的可行性，在未來(lái)真實(shí)世界數(shù)據(jù)會(huì)對(duì)藥物研發(fā)市場(chǎng)帶來(lái)那些影響或是變化呢?

       第一個(gè)變化是它會(huì)加快很多藥品或者是醫(yī)療器械的上市速度，成功能案例是“青光眼引流管”2019年6月，國(guó)家藥監(jiān)局與海南省政府聯(lián)合啟動(dòng)了海南臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作。該產(chǎn)品是試點(diǎn)的第一個(gè)產(chǎn)品，在注冊(cè)中使用了在海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)收集的臨床真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)行人種差異評(píng)價(jià)，為國(guó)內(nèi)首 個(gè)通過(guò)該途徑獲批的產(chǎn)品。這說(shuō)明真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用于新產(chǎn)品的注冊(cè)在國(guó)外已經(jīng)應(yīng)用到了，但是它如果想進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，還要重新進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但是現(xiàn)在我們可以通過(guò)其真實(shí)世界數(shù)據(jù)的支撐來(lái)驗(yàn)證它對(duì)不同的人種也可以適用，可以用這種在國(guó)外已經(jīng)應(yīng)用很成熟的或醫(yī)療器械或藥品，在我們國(guó)內(nèi)有一些疾病可能有一些藥物在我國(guó)還是空白，我們可以通過(guò)引用這樣的藥物真實(shí)世界的數(shù)據(jù)來(lái)加快它的上市，來(lái)更好的滿足患者的需求，能夠?yàn)榛颊咧委熂膊√峁┮粋€(gè)有效的支撐，這時(shí)我們可以從國(guó)外引進(jìn)一些比較成熟的藥品、醫(yī)療器械為我國(guó)患者服務(wù)。

       第二個(gè)變化是我們也可以利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)加速我國(guó)的一些藥品走向國(guó)際市場(chǎng)或國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，滿足患者需求，比如中藥領(lǐng)域，中醫(yī)對(duì)于我們來(lái)說(shuō)中國(guó)特色的、特有的，但是我們都知道很多中醫(yī)一些臨床經(jīng)驗(yàn)都在老中醫(yī)他的手中，所以說(shuō)我們可以用一些觀察性的用他們的經(jīng)驗(yàn)積累臨床數(shù)據(jù)來(lái)代替一二期臨床的研究，能夠提出研發(fā)路徑或者彌補(bǔ)歷史數(shù)據(jù)的缺失方面，它是很有效的，還有一點(diǎn)像我們中藥注射液在臨床方面存在一些安全信息有限或者是療效結(jié)論外推不確定等等這些挑戰(zhàn)的時(shí)候，這時(shí)候真實(shí)世界數(shù)據(jù)就可以提供一個(gè)良好的支持，為它提供充分的臨床證據(jù)。加快比較有特色的中國(guó)的一些藥品走向市場(chǎng)或者走向批量生產(chǎn)，從而解決患者需求。

       第三個(gè)變化是我們可以通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)探索一些適用的人群，在RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）的時(shí)候，做臨床試驗(yàn)盡管我們進(jìn)行了精密的計(jì)劃選擇患者的目標(biāo)群體，但是還有可能遺漏一些適用人群，那么真實(shí)世界數(shù)據(jù)就可以通過(guò)海量的數(shù)據(jù)篩選出來(lái)RCT遺漏的卻可能對(duì)臨床有益的類(lèi)型。

       高質(zhì)量的醫(yī)療大數(shù)據(jù)庫(kù)的建立應(yīng)對(duì)同一病人的所有病歷記錄都經(jīng)過(guò)整合，以提供以個(gè)體病人為基礎(chǔ)的長(zhǎng)期縱向追蹤記錄以支持循證醫(yī)學(xué)研究。數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)包含以下信息：病人人口學(xué)數(shù)據(jù)和保險(xiǎn)信息，診斷（ICD-10），并發(fā)癥，治療結(jié)果，實(shí)驗(yàn)室檢查詳細(xì)信息，處方信息，住院詳細(xì)信息，手術(shù)信息，所有衛(wèi)生資源利用和費(fèi)用信息，及其他臨床及管理信息等

       第四個(gè)變化是我們可以通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)探索一些藥品的適用劑量和適用周期，通過(guò)臨床試驗(yàn)我們能夠確定藥品的適用劑量和適用周期，但是畢竟我們選擇的臨床目標(biāo)群體數(shù)量有限，它沒(méi)有通過(guò)長(zhǎng)期積累的經(jīng)驗(yàn)，沒(méi)有長(zhǎng)期積累的經(jīng)驗(yàn)更準(zhǔn)確，所以我們通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)可以通過(guò)海量的診斷數(shù)據(jù)來(lái)探索我們藥品的有效獲益區(qū)間的使用劑量，通過(guò)不間斷的積累，長(zhǎng)期積累不同的治療時(shí)期數(shù)據(jù)，去尋找不同藥品或器械更適用的治療時(shí)間，這些都是由真實(shí)世界數(shù)據(jù)可能會(huì)帶來(lái)的一些影響或變遷。

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       五、真實(shí)世界數(shù)據(jù)在實(shí)際應(yīng)用中在藥品、醫(yī)療器械研發(fā)及監(jiān)管環(huán)節(jié)的優(yōu)勢(shì)在哪里？

       在藥品上市之前我們要進(jìn)行一些臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)前期我們要篩選我們的目標(biāo)群體，但不管怎么去篩選目標(biāo)群體的數(shù)量總有一定的局限性，因?yàn)榍捌谂R床試驗(yàn)需要的時(shí)間成本等各方面付出的比較多，而這個(gè)真實(shí)世界數(shù)據(jù)它就從日常我們的診療記錄中了解我們的一些可穿戴設(shè)備、藥物使用中的情況，它是真實(shí)臨床環(huán)境下來(lái)評(píng)估治療措施對(duì)患者的影響情況或效果。所以不是傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)所通過(guò)選擇固定的群體它收集的患者的量能比擬的，它的數(shù)據(jù)量一定是非常大量的真實(shí)的臨床數(shù)據(jù)，所以通過(guò)這種真實(shí)環(huán)境下的數(shù)據(jù)的收集可以為醫(yī)藥或者醫(yī)療器械它的真實(shí)性使用效果以及它的安全性是提供非常有力的補(bǔ)充，其實(shí)是可以彌補(bǔ)RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）的一些局限性。

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       還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)就是我們?cè)谧鯮CT的時(shí)候，其實(shí)有一些病像罕見(jiàn)病，它們的這個(gè)患者群體數(shù)量非常少，那我們?cè)谧鯮CT的時(shí)候就很難招募到足夠數(shù)量的患者參加RCT，或是在你啟動(dòng)了RCT后也因?yàn)槟愕幕颊吲R床選擇對(duì)象不夠充分研發(fā)的周期可能會(huì)很漫長(zhǎng)，也會(huì)影響整體的研究效果，所以說(shuō)真實(shí)世界數(shù)據(jù)在這些方面它有著不可比擬的優(yōu)勢(shì)。如果我們想要更好的評(píng)價(jià)藥物的安全性和有效性，你想用真實(shí)世界數(shù)據(jù)去做更好的來(lái)做一個(gè)輔助和支撐的作用，我們首要是保證我們的真實(shí)世界的數(shù)據(jù)是可用的、是適用的，那么在適用的過(guò)程中才能評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，真實(shí)世界數(shù)據(jù)可信，你就要有有效的數(shù)據(jù)樣本量，在收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)時(shí)，如果數(shù)據(jù)能夠被有效利用，因?yàn)檫@部分?jǐn)?shù)據(jù)我們?cè)诶闷饋?lái)目前還是存在著一定的難度的，因?yàn)樵诿總€(gè)醫(yī)院它都會(huì)在投入很大的成本不管是時(shí)間成本還是資金上的成本，但目前的情況是數(shù)據(jù)僅在醫(yī)院內(nèi)部共享的，在醫(yī)院之間還處于信息孤島有存在，數(shù)據(jù)間不能整體進(jìn)行兼容和共享，因?yàn)楦鞣N醫(yī)院的系統(tǒng)不大一樣，數(shù)據(jù)沒(méi)有兼容，如果想要真實(shí)世界數(shù)據(jù)能夠更好的為評(píng)價(jià)藥物的安全性和有效性。我們需要從頂層設(shè)計(jì)上去讓我們的真實(shí)世界數(shù)據(jù)可適用，可能需要政府出手干預(yù)，而且要讓已經(jīng)存在的數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)共享，原始數(shù)據(jù)一定是真實(shí)的、有效的、準(zhǔn)確的才可以，數(shù)據(jù)深度清洗之后可以被利用，而且具有可信性。

       臨床醫(yī)療大數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，有助于建立大數(shù)據(jù)模型進(jìn)行多維度分析，結(jié)果將能為患者帶來(lái)高性價(jià)比的醫(yī)療服務(wù)，為醫(yī)療工作者提供循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)，為醫(yī)院管理者提供高效醫(yī)院運(yùn)營(yíng)管理決策指導(dǎo)，為制藥及醫(yī)療器械企業(yè)提供高效率的新技術(shù)研發(fā)，市場(chǎng)準(zhǔn)入策略，市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)價(jià)值信息，為衛(wèi)生、醫(yī)保決策部門(mén)提供循證依據(jù)，支持管理及準(zhǔn)入決策，節(jié)約費(fèi)用降低醫(yī)?；痫L(fēng)險(xiǎn)，推動(dòng)管理精準(zhǔn)化進(jìn)程，達(dá)到提高醫(yī)療水平、降低醫(yī)療成本、提高病人生命質(zhì)量。