口服固體制劑可以說(shuō)是應(yīng)用最廣泛的劑型了，服用方便、便于攜帶、劑量準(zhǔn)確等等。從外形來(lái)說(shuō)它在臨床使用中最終形式為固體，由不同各類的固體物料加工成制劑的，口服固體制劑的組成由藥物活性成分（API）加上各種輔料，是一個(gè)多組分混合物，固體制劑的原輔料和制劑產(chǎn)品都是粉體的范疇，或都說(shuō)整個(gè)過(guò)程都是和粉體有關(guān)的。
原料藥我們買來(lái)之后能不能直接做成制劑呢，顯然是不可能的，首先藥量就沒(méi)辦法控制。并且原料藥在體內(nèi)的釋放、吸收、毒副作用都無(wú)法保證，穩(wěn)定性也有問(wèn)題，必需要經(jīng)過(guò)一系列的加工過(guò)程才能制成最終可供直接口服的制劑。
口服制劑工藝控制的首要條件就是要對(duì)原料藥的粒徑進(jìn)行控制，通過(guò)粉碎和過(guò)篩，控制原料的粒徑，顆粒大小直接關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量，像溶出、生物利用度、含量均勻度、穩(wěn)定性、產(chǎn)品外觀等等。粒徑的大小還對(duì)制備過(guò)程產(chǎn)生影響，如流動(dòng)性、混合均勻度、可壓性等。粉碎應(yīng)該是顆粒小而均勻的，一般常用的粒徑范圍中10-30微米的多一些，但也不絕 對(duì)，跟藥的性質(zhì)有關(guān)，粒徑變小了以后，粘附性增加流動(dòng)性變差，所以我們通過(guò)制劑手段來(lái)完成制劑過(guò)程，那就是添加藥用輔料。藥物輔料是處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。粉體的加工技術(shù)也就是制粒技術(shù)，制劑設(shè)備，粉體的加工設(shè)備，這三要素結(jié)合起來(lái)共同保證生產(chǎn)過(guò)程的順利進(jìn)行，保證固體制劑的產(chǎn)品質(zhì)量。
因體制劑工藝開發(fā)的思路是在保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的前提下。美國(guó)FDA推薦的QbD的模板，給我們很好的借鑒和研究思路和理念。
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藥物的各種性質(zhì)，固體制劑的處方研究首先就是藥物的各種性質(zhì)，對(duì)于物理化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)如熔點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性、藥理活性、體內(nèi)吸收特性等，這些是由物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)而決定的，使用制劑手段是無(wú)法改變的，同時(shí)這些也是劑型設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，關(guān)系到用藥的安全性和有效性。
再說(shuō)就是物料粉體的性質(zhì)，由物理結(jié)構(gòu)所表現(xiàn)的性質(zhì)，如粒子形狀、大小、表面積、密度、流動(dòng)性、壓縮成形性等，這些我們可以通過(guò)制劑手段改變它，是制劑生產(chǎn)中采用一些方法保證產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。這也是我們要重點(diǎn)討論的?？诜腆w制劑工藝在壓片前物料的基本屬性有三個(gè)，物料的流動(dòng)性通常是某種物料穩(wěn)定的通過(guò)設(shè)備的能力，能自由流動(dòng)的粉末流動(dòng)性強(qiáng)，粘性粉末流動(dòng)性差，可壓縮性是粉體被壓縮時(shí)堆積的減少程度?；旌暇恍允俏锪暇淮嬖诘臓顟B(tài)。
選擇適宜的輔料是處方研究的基礎(chǔ)，固體制劑離不開輔料的幫助，選擇輔料從功能上考慮道有稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑等。根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)，制劑研發(fā)人員經(jīng)驗(yàn)，原研制劑的參考、文獻(xiàn)等就可以選擇適宜的輔料框架。從穩(wěn)定性考慮，根據(jù)原料藥的穩(wěn)定性研究，在添加了輔料以后再進(jìn)行相容性研究與原料藥進(jìn)行對(duì)比，檢測(cè)含量、降解產(chǎn)物、晶型進(jìn)行對(duì)比，選擇適宜的穩(wěn)定性較好的輔料。從粉體性質(zhì)考慮主要是考慮粒度、流動(dòng)性、壓縮成形性這是制劑整個(gè)制備過(guò)程中慣穿主線的物料性質(zhì)，結(jié)合處方工藝的研究來(lái)進(jìn)一步完善。API在制劑中的含量占比對(duì)輔料選擇的影響，主藥的含量低，藥物的性質(zhì)對(duì)處方和工藝的影響較小，主要是由輔料性質(zhì)決定的，在藥典中規(guī)定制劑中含量在25mg以下或含量低于25%時(shí)要求測(cè)定含量均勻度，因?yàn)楹康偷臅r(shí)候，均勻度會(huì)有一定的風(fēng)險(xiǎn)。在API含量比較高的時(shí)候，藥物的性質(zhì)對(duì)處方設(shè)計(jì)和工藝影響較大，通過(guò)輔料性質(zhì)和工藝手段進(jìn)行改善。
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制備工藝的選擇，以片劑制備為例，片劑制劑工藝算是固體制劑是工藝路線較長(zhǎng)的一種了，工藝選擇的依據(jù)是藥物的穩(wěn)定性和原輔料的粉體性質(zhì)，首先原料藥經(jīng)過(guò)粉碎過(guò)篩后流動(dòng)性就比較差了，粒徑變小粘附性變強(qiáng)，所以要考慮輔料的幫助，加入輔料以后能夠改善流動(dòng)性、壓縮成型性，如果改善的比較好，可以采用直接壓片法，如果改善的不好可以選擇制粒壓片，制粒壓片可以分為濕法制粒和干法制粒，濕法制粒對(duì)原輔料的粉體性要求不高，靠制粒來(lái)改善粉體性質(zhì)。隨著生產(chǎn)效率的提高，設(shè)備能效的增加，原來(lái)淀粉、糖粉、糊晶老三樣的粉末遠(yuǎn)達(dá)不到對(duì)片劑可壓性和流動(dòng)性的要求，不能很好的片劑成型，就需要將粉末加粘合劑來(lái)制粒，做成顆粒，由于顆粒密實(shí)度大輻度提升，顆粒間空氣量大輻減少，流動(dòng)性說(shuō)增強(qiáng)，從而保證生產(chǎn)出標(biāo)準(zhǔn)化的片子或膠囊。
干法制料對(duì)于物料穩(wěn)定性較差時(shí)可以選用，干法制粒對(duì)于原輔料的性質(zhì)有一定的要求，至少原輔料的制粒前要混合均勻。粒徑越小，可壓性越高，干法制粒可有效的保證粒徑分布，有著很好的批間一致性。直接壓片可以分為粉末直壓和半干式顆粒壓片法，半干壓片是先將輔料制成顆粒狀，再與原料藥混合以后直接壓片，對(duì)輔料粉體性質(zhì)要求高。因?yàn)榭款w粒來(lái)增加流動(dòng)性和壓縮成型性，一般粉末占比較少時(shí)可以選用。
總的概括下來(lái)，固體制劑的制備過(guò)程是時(shí)刻要關(guān)注的三個(gè)問(wèn)題，第一是處理對(duì)象是固體粒子，這個(gè)固體我們口服以后，藥物的溶解性是重點(diǎn)要關(guān)注的，口服以后在體內(nèi)溶解，然后吸收，溶解是藥物吸收的前提，本身也是產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。第二就是混合均勻度，固體顆粒的混合，顆粒是運(yùn)動(dòng)單元，粒徑大小對(duì)混合均勻度是有影響的。含量均勻度也是一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，是每片藥都具的穩(wěn)定的療效的保障，這些都與壓片前物料的粒徑有關(guān)。第三就是操作的重現(xiàn)性，操作過(guò)程中保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)非常重要的，顆粒的微小變化對(duì)整個(gè)粉體性質(zhì)就可能會(huì)發(fā)生變化。
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