癌癥是全球死亡的主要原因，癌癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移受抑癌基因和促癌基因調(diào)控。TP53基因是一種抑癌基因，其可以編碼一個(gè)53 kDa的蛋白，即細(xì)胞加速器p53蛋白。p53蛋白可以分為野生型p53和突變型p53兩種，癌癥的發(fā)生中，超過50%的患者伴隨p53基因突變。MDM2是p53關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子，其可以與p53結(jié)合形成復(fù)合物，參與調(diào)控p53的穩(wěn)定性和活性。MDM2的減少，可以使p53泛素化被抑制，進(jìn)而使p53在細(xì)胞核內(nèi)積聚并激活，發(fā)揮抗癌作用。隨著研究的深入，MDM2-p53抑制劑逐漸是癌癥藥物開發(fā)的熱點(diǎn)方向。
現(xiàn)有的研究證實(shí)，p53抑癌功能的喪失主要有兩個(gè)原因，一個(gè)是p53本身發(fā)生突變；另一個(gè)則是MDM2的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。MDM2可以通過3種方式抑制p53的功能：1）做為E3泛素化酶，促進(jìn)p53泛素化而后被蛋白酶體降解；2）與p53反式激活結(jié)構(gòu)域結(jié)合，阻止激活；3）將p53從細(xì)胞核運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)。藥物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，螺環(huán)吲哚類結(jié)構(gòu)可以抑制MDM2與p53之間的這種相互作用，從而可以發(fā)揮高效抑癌作用。
圖一 螺環(huán)吲哚類MDM2-p53抑制劑
圖一所示是目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的螺環(huán)吲哚類MDM2-p53抑制劑，其中AA-115/APG-115已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)開發(fā)階段。勃林格殷格翰公司開發(fā)的BI-0282已經(jīng)在動(dòng)物層面證實(shí)有效。為了滿足后續(xù)臨床研究，研究人員近期對BI-0282的合成工藝路線進(jìn)行了開發(fā)。
圖二 逆合成分析
如圖二所示，研究人員首先對BI-0282進(jìn)行了逆合成分析。根據(jù)Davis-Beirut反應(yīng)，還原胺化，硝基還原，[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，研究人員擬通過5步反應(yīng)，以Davis-Beirut反應(yīng)和[3+2]環(huán)加成反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物BI-0282。
圖三 BI-0282的合成
圖三是根據(jù)逆合成分析涉及的BI-0282的合成工藝路線。該乳腺以硝基苯乙烯為原料和6-氯靛紅為原料，首先先L-絲氨酸的作用下發(fā)生脫羧1，3-偶極子環(huán)加成反應(yīng)得到化合物6a和6b，其產(chǎn)率分別為30%和44%。化合物6a與環(huán)丙基醛在醋酸硼氫化鈉催化下發(fā)生還原胺化得到中間體化合物7；化合物7中的硝基通過催化氫化還原得到中間體化合物8；化合物8與化合物9在醋酸硼氫化鈉催化下發(fā)生還原胺化得到中間體化合物10；最后，化合物10在氫氧化鉀堿性條件下發(fā)生Davis-Beirut反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物BI-0282（rac-1）。
上述工藝，成功實(shí)現(xiàn)了MDM2-p53抑制劑BI-0282的合成，為該抑制劑的進(jìn)一步藥理學(xué)研究和臨床開發(fā)提供了保障。該工藝使用Davis-Beirut反應(yīng)和[3+2]環(huán)加成反應(yīng)做為關(guān)鍵步驟，顯示了復(fù)雜化合物的高效合成策略，研究人員使用該工藝實(shí)現(xiàn)了BI-0282單次25g規(guī)模的合成。但該工藝也存在一些問題，例如，脫羧1，3-偶極子環(huán)加成反應(yīng)得到化合物6a的過程中，會(huì)產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物6b；硝基還原使用了有一定危險(xiǎn)的氫氣還原。因此，為了滿足后續(xù)臨床應(yīng)用，BI-0282的合成工藝路線仍存在一定的優(yōu)化空間。
參考文獻(xiàn)：
1. Synthesis of MDM2-p53 Inhibitor BI-0282 via a Dipolar Cycloaddition and Late-Stage Davis?Beirut Reaction, 2022;
2. MDM2-p53抑制劑的研究進(jìn)展,2021.
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