布洛芬制備工藝概覽：最快10分鐘完成

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作者：云天來源：CPHI制藥在線

2022-12-29

布洛芬是一款非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，其具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用，近期做為新型冠狀病毒感染發(fā)熱疼痛癥狀的控制藥物而備受關(guān)注。在此，帶大家一起來梳理一下布洛芬制備工藝。

布洛芬是一款非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，其具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用，臨床上被廣泛用于頭痛、神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)病、風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎等疾病的治療，近期做為新型冠狀病毒感染發(fā)熱疼痛癥狀的控制藥物而備受關(guān)注。在此，帶大家一起來梳理一下布洛芬制備工藝。

布洛芬的經(jīng)典合成工藝如圖1所示。Boots Pure制藥公司在1961年開發(fā)布洛芬時，采取了圖1所示的6步合成法，該工藝使用在制備中間體4的過程中使用到了有毒的氯化鋁來催化傅克?；磻?yīng)。1992年，Hoechst公司開發(fā)的工藝使用可回收的氟化氫來替代氯化鋁，傅克?；磻?yīng)步驟進行了優(yōu)化。此外，使用一個簡單的一氧化碳插入反應(yīng)來完成布洛芬的制備，沒有涉及額外的水解和脫水反應(yīng)。通過三步反應(yīng)，即實現(xiàn)了布洛芬的大量制備。但隨著布洛芬的需求不斷擴大，研究人員仍然沒有停止對該藥物的更優(yōu)工藝探索。

布洛芬經(jīng)典合成工藝

圖1 布洛芬經(jīng)典合成工藝

圖2是布洛芬連續(xù)流合成工藝路線，該合成工藝采用了碘介導(dǎo)的1,2-芳基遷移反應(yīng)。傅克酰基化反應(yīng)使用三氟磺酸做為催化劑來替代氯化鋁，以便于連續(xù)流合成；碘介導(dǎo)的1,2-芳基遷移反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，該條件可以將底物酮9定量轉(zhuǎn)化為甲酯10；最后，甲酯水解即可完成布洛芬的制備。該工藝可以在10分鐘內(nèi)完成布洛芬的制備，總收率為68%，具有簡單、高效的特點。

布洛芬連續(xù)流合成策略

圖2 布洛芬連續(xù)流合成策略

大量的工藝研究以苯乙烯14做為原料來合成布洛芬。如圖3所示，該工藝以苯乙烯14做為原料，在氯化亞鐵的催化下實現(xiàn)二氧化碳插入反應(yīng)，成功實現(xiàn)了布洛芬的制備。但該工藝中存在二氧化碳區(qū)域選擇性雜質(zhì)16。后續(xù)研究人員相繼探索了Cp2TiCl2、NiBr2等催化劑以及不同的配體、溶劑條件來優(yōu)化該步驟，但未取得實質(zhì)性進展。

以苯乙烯14做為原料合成布洛芬

圖3 以苯乙烯14做為原料合成布洛芬

通過與二氧化碳的直接電化學(xué)反應(yīng)，實現(xiàn)季銨鹽的羧化反應(yīng)策略如圖4所示。雖然這種轉(zhuǎn)化具有類似的反應(yīng)途徑，但其特點是芐基溴化物22的季溴化銨23與二氧化碳電化學(xué)偶聯(lián)，沒有進一步的金屬催化劑、復(fù)合配體或外部還原劑。由于電壓裝置是可再生的，這種類型的轉(zhuǎn)換可以為非甾體抗炎藥的綠色合成提供一個解決方案。

電化學(xué)反應(yīng)策略

圖4 電化學(xué)反應(yīng)策略

2019年，研究人員通過光催化芐基C-H活化進行二氧化碳直接插入。如圖5所示，光催化策略使用化合物24為原料，在光催化下進行二氧化碳插入得到布洛芬，該工藝的不足在于會產(chǎn)生區(qū)域選擇性副產(chǎn)物25，而且產(chǎn)率較低（36%），有待進一步優(yōu)化。藥物分子萘普生骨架可以在該條件下選擇性地獲得，因為它只有一個芐基碳。

布洛芬的光催化合成工藝

圖5 布洛芬的光催化合成工藝

圖6是另外一種布洛芬合成工藝。該工藝使用酮4做為原料，首先將羰基轉(zhuǎn)換成末端烯烴27；而后經(jīng)過氧化得到中間體28；中間體28通過Appel反應(yīng)轉(zhuǎn)換成異構(gòu)醛29，優(yōu)化后產(chǎn)率可以達到92%，最后通過醛的氧化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線的的路線相對較長。

Appel反應(yīng)合成策略

圖6 Appel反應(yīng)合成策略

研究人員曾報道用選擇性芳香偶聯(lián)方法來實現(xiàn)布洛芬的合成。如圖7所示，研究人員使用芳香族鹵化物30與有機鋅31在金屬鈀催化下偶聯(lián)得到中間體32，而后經(jīng)過與有機鋅化合物再次偶聯(lián)，并水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝路線所涉及的反應(yīng)簡單、其實原料廉價易得；但該工藝路線需要反復(fù)使用到復(fù)雜的配體和金屬催化劑，阻礙了該工藝的進一步使用。

選擇性芳香偶聯(lián)策略

圖7 選擇性芳香偶聯(lián)策略

此外，研究人員還成功使用芳香族炔烴的氰基加成反應(yīng)進行布洛芬的合成。如圖8所示，原料炔33與氰基供體化合物4-氰基吡啶N-氧化物34反應(yīng)，并經(jīng)過硼氫化鈉還原得到化合物35；化合物35通過水解即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。該方法產(chǎn)率高，但需要使用過量的試劑，比如Zn，因此還需要進一步優(yōu)化。

炔烴-氰基策略

圖8 炔烴-氰基策略

雖然目前市面上使用的布洛芬為外消旋體，但研究發(fā)現(xiàn)(S)-布洛芬具有更好的療效。因此，研究人員近期也對其不對稱合成工藝進行了探索。如圖9所示，研究人員使用苯乙烯27為原料，在金屬鈀、手性配體催化下，實現(xiàn)不對稱加成反應(yīng)，以90%的ee值得到手性中間體37；而后在硫酸催化下實現(xiàn)酰胺水解得到手性純的(S)-布洛芬。

(S)-布洛芬不對稱合成工藝