國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知 （征求意見稿）》意見

       為全面落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）質(zhì)量安全主體責(zé)任，加強委托生產(chǎn)持有人監(jiān)督管理，國家藥監(jiān)局組織制訂了《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》（見附件）?，F(xiàn)向社會公開征求意見。

       請于2023年6月23日前將有關(guān)意見通過電子郵箱反饋至yaopinjianguan-2@nmpa.gov.cn。

       附件：《關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知（征求意見稿）》

  附

       關(guān)于加強委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知

       （征求意見稿）

       為全面落實藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）質(zhì)量安全主體責(zé)任，針對性加強委托生產(chǎn)持有人監(jiān)督管理，在要求全面落實《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（以下簡稱《持有人監(jiān)管規(guī)定》）的基礎(chǔ)上，國家藥監(jiān)局組織制定了《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現(xiàn)場檢查指南》（以下簡稱《檢查指南》，附后）用于指導(dǎo)對委托生產(chǎn)持有人的監(jiān)督檢查，現(xiàn)予印發(fā)。有關(guān)工作要求通知如下：

       一、嚴(yán)格委托生產(chǎn)的許可管理

       （一）根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，持有人是指取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機構(gòu)等。申請人擬從事委托生產(chǎn)、申請辦理藥品生產(chǎn)許可證（以下簡稱B類許可證）或者申請B類許可證許可事項變更的，各省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第28號）、《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項的公告》（2020年第47號），嚴(yán)格審核申請材料，嚴(yán)格審核受托方所在地省級藥品監(jiān)管部門出具的藥品GMP符合性檢查告知書以及同意受托生產(chǎn)的意見。受托方所在地省級藥品監(jiān)管部門可以在風(fēng)險研判的基礎(chǔ)上，依據(jù)對同一劑型或者同一生產(chǎn)線的檢查結(jié)果出具GMP符合性檢查告知書。

       （二）各省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《持有人監(jiān)管規(guī)定》《檢查指南》規(guī)定，對申請人開展現(xiàn)場檢查，重點檢查申請人關(guān)鍵崗位人員配備情況、質(zhì)量管理體系建設(shè)情況和對受托生產(chǎn)的管理情況等內(nèi)容，確認(rèn)申請人具備履行藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任的能力，符合規(guī)定的方可批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)或者相關(guān)變更。

       （三）擬申報注冊的產(chǎn)品尚未取得上市許可的，省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)通過事前溝通等方式，指導(dǎo)申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗等研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗的準(zhǔn)備后，再提出藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)申請或者增加生產(chǎn)范圍的申請。申報注冊的產(chǎn)品未能取得上市許可的，省級藥品監(jiān)督管理部門依法撤銷藥品生產(chǎn)許可證，或者核減相關(guān)生產(chǎn)范圍。

       二、強化委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理

       （四）持有人應(yīng)當(dāng)設(shè)立職責(zé)清晰的管理部門，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營規(guī)模相適應(yīng)的管理人員，按規(guī)定建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理體系。委托生產(chǎn)無菌藥品的，持有人的質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，其中至少三年無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗。

       （五）中藥注 射劑、多組分生化藥的持有人應(yīng)當(dāng)具備自行生產(chǎn)能力；鼓勵生物制品（疫 苗、血液 制品除外）持有人具備自行生產(chǎn)能力。產(chǎn)能不足、需要增加委托生產(chǎn)地址的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照藥品上市后變更管理辦法的規(guī)定辦理。

       （六）生物制品（疫 苗、血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要建立覆蓋生產(chǎn)用原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動物來源的原材料等）等環(huán)節(jié)的全過程質(zhì)量管理體系；持有人要每年對生產(chǎn)用原料的供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審核，涉及多場地生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)確保各場地生產(chǎn)用原料的產(chǎn)地、來源、供應(yīng)商和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等一致；持有人應(yīng)當(dāng)對關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開展定期抽樣檢驗，原則上每生產(chǎn)10批次，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次。每半年生產(chǎn)不足10批次的，關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品要抽樣檢驗1批次；相關(guān)要求應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中明確。

       生物制品（疫 苗、血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人要根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模，選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)質(zhì)量管理工作經(jīng)歷、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理進(jìn)行現(xiàn)場指導(dǎo)和監(jiān)督，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等要求落實到位。派駐人員相關(guān)職責(zé)應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。

       （七）持有人應(yīng)當(dāng)不斷完善質(zhì)量管理體系，提升全過程質(zhì)量管理水平；鼓勵多組分生化藥的持有人自建生產(chǎn)用原料基地，加強對人或者動物來源原材料的生產(chǎn)過程控制；鼓勵中藥注 射劑生產(chǎn)企業(yè)使用符合中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）要求的中藥材，保證生產(chǎn)用原料的質(zhì)量安全和穩(wěn)定供應(yīng)。

       （八）持有人應(yīng)當(dāng)對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進(jìn)廠檢驗嚴(yán)格管理，并對制劑產(chǎn)品的出廠放行前檢驗加強管理，對藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗結(jié)果和放行文件進(jìn)行審核，必要時，持有人可對受托方的藥品生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、偏差調(diào)查進(jìn)行審核。持有人可以委托制劑品種的受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢驗，但應(yīng)當(dāng)對受托方的檢驗?zāi)芰M(jìn)行現(xiàn)場考核，必要時對批檢驗記錄進(jìn)行審核，并開展實驗室能力比對或檢驗數(shù)據(jù)比對等驗證工作。對于同一生產(chǎn)線生產(chǎn)其他產(chǎn)品的，持有人應(yīng)當(dāng)排查交叉污染風(fēng)險，必要時根據(jù)風(fēng)險評估情況設(shè)置相關(guān)檢驗項目。原則上，持有人不得再委托第三方檢驗；但特殊檢驗項目、檢驗項目涉及專業(yè)檢驗設(shè)備且設(shè)備使用頻次較少的，可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗機構(gòu)進(jìn)行檢驗；持有人應(yīng)當(dāng)對第三方檢驗機構(gòu)資質(zhì)和能力進(jìn)行審核，與之簽訂委托檢驗協(xié)議，并向持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。

       三、強化對委托生產(chǎn)持有人的監(jiān)督檢查

       （九）各省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)加強政策宣貫，督促本行政區(qū)域內(nèi)的委托生產(chǎn)持有人對照《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本通知要求開展全面自查。自查重點包括：覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程的質(zhì)量管理體系的建立情況，組織機構(gòu)建立健全情況，按規(guī)定配備關(guān)鍵崗位人員情況；對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系定期審核情況；培訓(xùn)管理制度、年度報告制度、藥物警戒制度、藥品追溯制度等建立實施情況；結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險，定期組織回顧分析情況，定期組織自檢或內(nèi)審情況。

       （十）各省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對照《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本通知要求組織開展監(jiān)督檢查，其中對生物制品（疫 苗、血液 制品除外）、中藥注 射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的持有人，每年實施全覆蓋檢查。檢查重點包括：組織機構(gòu)建設(shè)及關(guān)鍵崗位人員設(shè)置情況；生產(chǎn)企業(yè)按照批準(zhǔn)的處方和工藝組織生產(chǎn)情況；委托生產(chǎn)持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的定期審核等工作執(zhí)行情況；上市后變更控制體系建立情況、變更管理情況；共線生產(chǎn)風(fēng)險評估和清潔驗證情況；對委托生產(chǎn)品種重大偏差和檢驗結(jié)果超標(biāo)調(diào)查處置情況；藥品追溯、年度報告、藥物警戒等工作開展情況。各省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對受托生產(chǎn)企業(yè)接受持有人現(xiàn)場審計的情況進(jìn)行檢查，督促受托生產(chǎn)企業(yè)開放相關(guān)場所或者區(qū)域，配合持有人對相關(guān)設(shè)施設(shè)備的審計核查，提供真實、有效、完整的文件、記錄、票據(jù)、憑證、電子數(shù)據(jù)等相關(guān)材料。

       （十一）各省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)監(jiān)督委托雙方按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南有關(guān)要求，簽訂質(zhì)量協(xié)議并嚴(yán)格履行協(xié)議約定的責(zé)任，確保法定義務(wù)和相應(yīng)質(zhì)量管理規(guī)范要求得到有效落實。嚴(yán)禁持有人（申請人）通過質(zhì)量協(xié)議向受托生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)移依法應(yīng)當(dāng)由持有人履行的義務(wù)和責(zé)任。

       各省級藥品監(jiān)督管理部門要積極引導(dǎo)、鼓勵委托生產(chǎn)藥品持有人購買商業(yè)保險，保證持有人具備與產(chǎn)品的風(fēng)險程度、市場規(guī)模和人身損害賠償標(biāo)準(zhǔn)等因素相匹配的責(zé)任賠償能力。

       此外，各省級藥品監(jiān)督管理部門要加強持有人關(guān)鍵崗位人員的培訓(xùn)和考核，督促持有人提升持續(xù)合規(guī)能力和質(zhì)量管理水平。

       （十二）委托雙方不在同一個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）的，相關(guān)省級藥品監(jiān)督管理部門要加強協(xié)同配合，加強檢查、抽檢、監(jiān)測、處罰等監(jiān)管信息互聯(lián)互通，實現(xiàn)監(jiān)管有效協(xié)同。持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)對持有人的日常監(jiān)管；對跨省委托生產(chǎn)品種的監(jiān)督檢查及抽查檢驗，可商請受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門協(xié)助開展抽樣、檢驗。持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門可以單獨對受托生產(chǎn)企業(yè)開展延伸檢查，也可以與受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門開展聯(lián)合檢查，或者商請受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門開展現(xiàn)場檢查。受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)受托生產(chǎn)企業(yè)的日常監(jiān)管，并配合開展延伸檢查或者聯(lián)合檢查。

       四、其他事項

       （十三）本通知中關(guān)于生產(chǎn)許可證核發(fā)及委托檢驗的相關(guān)要求除適用于委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人外，也適用于其他類型持有人及生產(chǎn)企業(yè)。

       （十四）各省級藥品監(jiān)督管理部門要落實屬地監(jiān)管責(zé)任，堅持風(fēng)險管理理念，針對本行政區(qū)域內(nèi)持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)及相關(guān)品種特點，科學(xué)制定檢查計劃，提升檢查針對性。要將藥品生產(chǎn)許可、監(jiān)督檢查、違法行為查處等監(jiān)管信息納入到藥品安全信用檔案。

       委托生產(chǎn)情況與上述要求不一致的，省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促持有人限期整改，限期整改不到位的依法撤銷藥品生產(chǎn)許可證，或者核減相關(guān)生產(chǎn)范圍；發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在質(zhì)量安全隱患的，應(yīng)當(dāng)依法及時管控風(fēng)險；發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)行為的，應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等法律法規(guī)嚴(yán)肅查處。

       （十五）針對持有人開展檢查的，檢查報告應(yīng)當(dāng)覆蓋《持有人監(jiān)管規(guī)定》和本通知所附《檢查指南》的相關(guān)要求。對現(xiàn)場檢查報告各省級藥品監(jiān)督管理部門要定期組織抽查審核，對報告內(nèi)容的完整性、缺陷等級評定的準(zhǔn)確性等開展評價，不斷提升檢查報告質(zhì)量，促進(jìn)本行政區(qū)域內(nèi)各檢查機構(gòu)工作的規(guī)范性和一致性。

       （十六）各相關(guān)單位應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)要求，及時更新藥品品種檔案信息。涉及跨省變更持有人的，原持有人所在地省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)在轉(zhuǎn)移工作完成后30個工作日內(nèi)，將涉及該品種的歷次變更的備案、報告等結(jié)果數(shù)據(jù)匯集至國家藥品監(jiān)管數(shù)據(jù)共享平臺，并關(guān)聯(lián)至藥品品種檔案，以便轉(zhuǎn)入地省級藥品監(jiān)督管理部門查閱使用，確保依據(jù)最新的批準(zhǔn)信息實施監(jiān)管。

       （十七）本通知自2023年 月 日起執(zhí)行。原委托生產(chǎn)有關(guān)規(guī)定與本通知不一致的，按照本通知執(zhí)行。

       附：《委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現(xiàn)場檢查指南（征求意見稿）》

       附

       委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人現(xiàn)場檢查指南（征求意見稿）