兔年談之九：EDQM-CEP認(rèn)證進(jìn)入2.0時代

       如果一個原料藥品種要進(jìn)入歐盟市場，目前主要有2條途徑：一個是申請CEP證書認(rèn)證，一個是和制劑關(guān)聯(lián)，申報ASMF。如果一個活性物質(zhì)或者輔料被EP收載，就可以根據(jù)EDQM發(fā)布的各類政策和指南，申報CEP認(rèn)證。

       EDQM發(fā)布的CEP認(rèn)證程序文件清晰明了，各類流程便捷易懂，為國際原料藥制藥企業(yè)所關(guān)注。因此，CEP證書不僅被歐盟成員國所認(rèn)可，也具有一定國際影響力；例如WHO、加拿大、澳大利亞等國際都是認(rèn)可相關(guān)證書的。對于想在中國NMPA登記注冊的API生產(chǎn)商，持有同品種的CEP證書也是一個優(yōu)勢因素。

       EDQM致力于為患者健康提供優(yōu)質(zhì)API。盡管原有CEP認(rèn)證程序已經(jīng)很順暢，為了提高工作效率，促進(jìn)各項工作進(jìn)展，EDQM又推出了CEP2.0項目。下面介紹這個項目最新進(jìn)展，希望對中國原料藥企業(yè)國際認(rèn)證工作有所裨益。

       問題1-什么是CEP 2.0?

       CEP 2.0(未來CEP的新名稱)是一個“新面貌”的CEP，它將更好地滿足持有人當(dāng)前的需求，并提供更友好的用戶體驗和更大的信息透明度，但不會增加與修訂CEP相關(guān)的監(jiān)管負(fù)擔(dān)。

       問題2-CEP2.0會帶來哪些變化？

       在未來CEP項目的背景下，EDQM于2020年底與利益相關(guān)者組織了廣泛的公眾咨詢。隨后在2022年進(jìn)行了有針對性的磋商，以確定CEP的設(shè)計并討論具體問題。

       根據(jù)這些討論期間收到的反饋，認(rèn)證指導(dǎo)委員會決定了CEP的未來設(shè)計，預(yù)計將于2023年部署。這將對CEP申請人、CEP持有人和CEP使用者產(chǎn)生影響。

       與實施有關(guān)的變化包括以下9個方面，并將在未來幾個月內(nèi)進(jìn)一步詳細(xì)說明:

       •領(lǐng)域1: CEP和需要報告的信息

       •領(lǐng)域2: 針對CEP申請評估的變化

       •領(lǐng)域3: 在線公共認(rèn)證數(shù)據(jù)庫

       •領(lǐng)域4: 藥政主體數(shù)據(jù)庫

       •領(lǐng)域5: 促進(jìn)CEP持有人和MAH之間的信息共享

       •領(lǐng)域6: 減少CEP修訂的壓力

       •領(lǐng)域7: 變更的影響

       •領(lǐng)域8: 對CEP持有人和用戶的培訓(xùn)

       •領(lǐng)域9: 對EDQM官網(wǎng)上政策文件進(jìn)行修訂

       問題3-領(lǐng)域1: CEPs和報告的信息

       CEP成為帶有數(shù)字簽名的電子文件，可采用pdf格式下載或由CEP持有人打印并與客戶共享，以包含在上市許可申請(MAA)中。

       由于CEP延期程序的改變，其編號系統(tǒng)將會改變(參見領(lǐng)域6)。CEP文件上的訪問聲明框?qū)⒈辉L問函取代，該訪問函的模板將在EDQM網(wǎng)站上提供。

       公司詳細(xì)信息(名稱和地址)將由EMA SPOR/OMS Organisation (Org)和Location (Loc) ID完成(更多信息請訪問EMA網(wǎng)站)。這些經(jīng)過驗證的機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)將成為提交CEP申請的強(qiáng)制性資料。

       藥用物質(zhì)的化學(xué)純度、草藥/草藥制劑以及與物質(zhì)質(zhì)量相關(guān)的CEP報告信息將被修訂。內(nèi)容的主要變化有:技術(shù)信息(如對雜質(zhì)或溶劑的附加控制)將被CEP持有人采用的標(biāo)準(zhǔn)(第3.2.S.4.1節(jié))以及CEP文件評估期間批準(zhǔn)的控制物質(zhì)質(zhì)量所需的額外方法（而不是歐洲藥典方法的替代方法）來取代。關(guān)于如何呈現(xiàn)這些數(shù)據(jù)的建議將很快提出。該物質(zhì)合成最后步驟中使用的水的質(zhì)量將在CEP中報告。

       問題4-領(lǐng)域2：關(guān)于CEP申請評估的變化

       CEP的內(nèi)容和相關(guān)評估將會有一些變化，這些變化適用于化學(xué)純度和草藥/草藥制劑的CEP。

       CEP文件的工藝描述和標(biāo)準(zhǔn)部分應(yīng)僅包含與聲稱的質(zhì)量相對應(yīng)的信息(如果沒有要求相應(yīng)的特定等級，則不應(yīng)包括有關(guān)微粉化、粒度、微生物控制等的數(shù)據(jù))。

       CEP文件、執(zhí)行的評估和批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)將完全一致。因此，任何未經(jīng)批準(zhǔn)的信息都必須從申報資料中刪除。

       鼓勵申請人申請復(fù)驗期，并在其CEP申請中包含穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。此外，還將要求提交參照其他其他氣候帶(第三和第四氣候帶)的數(shù)據(jù)的選項，從而擴(kuò)大對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評估。

       問題5-領(lǐng)域3:在線公共認(rèn)證數(shù)據(jù)庫

       除了現(xiàn)有的功能外，EDQM網(wǎng)站上的公共CEP數(shù)據(jù)庫還將包括新的功能:

       CEP持有人將提及EMA SPOR/OMS Org和Loc ID，并提供每個CEP申請的最終工作流程的歷史信息。這意味著沒有任何關(guān)于CEP申報資料中引入的確切變更的細(xì)節(jié)(例如微小變更、通知變更、主要變更、更新、藥典各論修訂后的申報資料更新) 的程序類型、CEP申請結(jié)束/最終日期，申請結(jié)果(即CEP修訂，CEP保持有效狀態(tài)等)以及相應(yīng)的CEP編號(如果有的話)對數(shù)據(jù)庫的任何用戶都會是透明的。

       問題6-領(lǐng)域4：藥政主體數(shù)據(jù)庫

       藥政主體數(shù)據(jù)庫目前用于歐洲藥典公約成員國的許可證頒發(fā)機(jī)構(gòu)。它包含與CEP申請生命周期相關(guān)的機(jī)密信息，以及當(dāng)前CEP和CEP評估報告的副本。它旨在簡化包括CEP在內(nèi)的藥品上市申請審查期間的決策過程。

       除了當(dāng)前的功能外，此數(shù)據(jù)庫中還會有新的功能。將提及CEP持有人的EMA SPOR/OMS Org和Loc ID以及生產(chǎn)基地。將提供與檔案的每個程序相對應(yīng)的CEP編號和CEP文件（如有）。

       問題7-領(lǐng)域5:促進(jìn)CEP持有人與MAH之間的信息共享

       正如EDQM網(wǎng)站于2022年1月發(fā)布的那樣，CEP持有人對他們的客戶負(fù)有責(zé)任。即除了CEP外，他們還應(yīng)向客戶提供合適的信息；CEP持有人和上市許可持有人(MAH)就共享的信息及其格式達(dá)成一致。為了提高責(zé)任意識，CEP申請人必須承諾與客戶共享信息，作為CEP申請表的一部分。此外，關(guān)于這一義務(wù)的具體文本內(nèi)容將成為CEP申報文件的一部分，并且在GMP檢查期間將強(qiáng)制執(zhí)行和檢查是否符合這些要求。CEP申報資料的程序歷史在公共認(rèn)證數(shù)據(jù)庫中是透明的，因此用戶將了解這些變化，并可以向CEP持有人詢問他們所需的詳細(xì)信息(參見領(lǐng)域3)。

       問題8-領(lǐng)域6： CEP修訂的減少

       如果CEP的內(nèi)容不改變，CEP將不再修訂。這意味著，對不影響CEP內(nèi)容的變更（甚至是重大變更）的批準(zhǔn)不會導(dǎo)致重新頒發(fā)修訂后的CEP。

       保留了更新程序，但在更新程序之后將不再發(fā)布“更新”的CEP，除非在更新時引入影響CEP內(nèi)容的更改。CEP編號受到此更改的影響，與更新相關(guān)的編號部分將被刪除，例如，新編號將為R0 CEP 20YY XXX Rev 00。

       問題9-領(lǐng)域7：變更及其實施的影響

       該項目將對所有用戶產(chǎn)生重大影響，因此預(yù)計將采取逐步實施的辦法。主要的影響與CEP持有人所采用的物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)將被附加到CEP中的事實有關(guān)。為了順利實施“CEP 2.0”，必須在更新現(xiàn)有CEP以達(dá)到“新面貌”和為持有人、EDQM和其他用戶帶來的負(fù)擔(dān)之間取得適當(dāng)?shù)钠胶狻?/p>

       “新面貌”對應(yīng)于附加標(biāo)準(zhǔn)(3.2.S.4.1)和附加方法的CEP 2.0。這些CEP具有新的編號、SPOR/OMS Loc ID、訪問取消聲明和電子簽名，并作為電子文件發(fā)布。

       任何獲批的新CEP及更新程序后，都會發(fā)出“新面貌”的CEP。對于正在進(jìn)行審評的新申報資料和更新申報資料，如果需要，將在授予CEP之前要求對申報資料進(jìn)行一些更新（未批準(zhǔn)的信息必須刪除，第3.2.S.4.1節(jié)和第3.2.S.4.2節(jié)將反映申報資料評估期間已批準(zhǔn)的內(nèi)容）。

       當(dāng)CEP的內(nèi)容受到影響時，在批準(zhǔn)現(xiàn)有CEP的修訂申請和通知后，將授予“混合樣式”CEP，但公司的標(biāo)準(zhǔn)不會附加到CEP中（因為這可能需要與修訂和通知請求無關(guān)的額外評估）。“混合樣式”CEP將有新的編號、SPOR/OMS Loc ID、訪問去除聲明和電子簽名，并將作為電子文件發(fā)布。

       在實施CEP 2.0的初始階段，不會強(qiáng)迫CEP持有人將其現(xiàn)有的CEP轉(zhuǎn)換為“新面貌”的CEP，除非在更新時，之后該物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)會附在CEP上。然而，為了方便CEP持有人，將有一種特殊類型的CEP修訂請求，可以用于轉(zhuǎn)換為“新面貌”CEP。

       “舊樣式”CEP與CEP 2.0實施前授予的CEP相對應(yīng)，這意味著在CEP 2.0執(zhí)行后，任何CEP都不會授予“舊樣式”，但在此日期之前授予的CEPs在修訂之前仍然有效。

       將提供培訓(xùn)材料，以解決CEP的“舊”、“新”和“混合”樣式差異，并解釋它們是什么以及在何種情況下頒發(fā)哪一個樣式的證書。

       “舊樣式”、“混合樣式”和“新樣式”CEP將共存一段時間，經(jīng)驗將表明未來是否應(yīng)該采取額外措施。

       問題10-領(lǐng)域8：CEP持有人和CEP用戶培訓(xùn)

       在實施CEP 2.0時，以及在幾個月的經(jīng)驗積累后，EDQM會舉辦一些網(wǎng)絡(luò)研討會。

       這些活動將于2023年5月組織，概述與實施相關(guān)的變化以及實施幾個月后的變化。

       在涉及EDQM的會議和活動期間，將為CEP持有人和用戶提供關(guān)于CEP文檔內(nèi)容變化以及CEP內(nèi)容的培訓(xùn)和指導(dǎo)。

       問題11-領(lǐng)域9： EDQM網(wǎng)站上文件的修訂

       EDQM網(wǎng)站上發(fā)布的“認(rèn)證政策文件和指南”下的大多數(shù)文件都受到了影響（申請表、化學(xué)純度和微生物質(zhì)量檔案的內(nèi)容、EDQM關(guān)于歐洲藥典專著適用性證書修訂/更新要求的指南等）。這些將根據(jù)變化程度進(jìn)行逐步修訂，同時將通過新聞和特定文件通知來共享信息。

       總結(jié)

       根據(jù)上面EDQM文件中提到的信息，中國API出口商也應(yīng)該積極研究EDQM已經(jīng)發(fā)布和即將發(fā)布的相關(guān)信息，以評估對自己的影響。

         系列文章：《兔年談之一：歐盟關(guān)鍵法規(guī)和指南檢索應(yīng)用》、《兔年談之二：FDA指南更新計劃釋放行業(yè)監(jiān)管新信號》、《兔年談之三：中藥研發(fā)之激戰(zhàn)2023》、《兔年談之四：中國藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的演變點滴》、《兔年談之五：燕京來文驚初夏，深夜香茗感雪風(fēng) ---也談<20230524關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知征求意見稿>》、《兔年談之六-2025版中國藥典漸顯真容之（一）》、《兔年談之七：2025版中國藥典漸顯真容之（二）》、《兔年談之七：美國藥品短缺數(shù)據(jù)分析和展望》、《兔年談之八：中美歐三方GMP問答對比分析》

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。