輝瑞重磅新藥啟動III期臨床研究，有望成為前列腺癌一線療法EZH2抑制劑！

       近日，中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官方網(wǎng)站予以公示，輝瑞（Pfizer）已然開啟了一項國際多中心（涵蓋中國）的 III期臨床研究，此研究旨在評估 PF -06821497(Mevrometostat)聯(lián)合恩扎盧胺相較于恩扎盧胺或者多西他賽針對既往經(jīng)受過醋酸阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的療效及安全性。依據(jù)公示內(nèi)容，該研究計劃于國際范圍納入 600 人，在我國國內(nèi)納入90人。對于此項研究，輝瑞的愿景是構(gòu)建全新的一線 mCRPC 標準治療方案，以延長患者的生存期限。

       Mevrometostat乃是輝瑞研發(fā)的一款 EZH2 抑制劑，其能夠阻斷癌細胞中因 EZH2 過度表達所驅(qū)動的非正?；虮磉_，從而致使癌細胞增殖降低、誘導細胞死亡，并且抑制癌細胞的遷移與侵襲，最終實現(xiàn)治療癌癥的目標。

       在此之前輝瑞宣稱，這款藥物有希望成為在美國獲得批準的首 款用于前列腺癌的 EZH2 抑制劑。據(jù)今年 3月輝瑞在其腫瘤學創(chuàng)新日期間所披露的情況，到 2030 年其腫瘤學研發(fā)管線有望推出超過8 款重磅療法，當中便包含這一EZH2抑制劑。

       截圖來源：中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)

       截圖來源：Clinicaltrials官網(wǎng)

       一、EZH2：癌癥治療的新靶點

       目前，EZH2已然躋身癌癥治療的前沿靶點隊列之中。EZH2屬于一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，其異常的表達與眾多癌癥的發(fā)展以及不良預后存在關(guān)聯(lián)，像前列腺癌、乳腺癌、肺癌以及血液惡性腫瘤等均涵蓋在內(nèi)。有研究指出，EZH2的過度表達能夠憑借多種作用機制推動癌癥的產(chǎn)生和發(fā)展，涵蓋了使腫瘤抑制基因的表達受到抑制、促使參與細胞增殖以及存活的基因進行表達等。另外，EZH2已獲證實能夠通過調(diào)控參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的基因表達來助推癌癥轉(zhuǎn)移。舉例來講，他澤司他（tazemetostat）已經(jīng)獲批用于部分類型血液腫瘤的治療。與此同期，全球范圍內(nèi)尚有眾多的EZH2抑制劑正在進行研發(fā)工作，用于診治多種不同類別的腫瘤。

       EZH2在引發(fā)GBM癌細胞侵襲、遷移和增殖以及維系其干細胞特性的過程里發(fā)揮著關(guān)鍵效用。組蛋白的甲基化、乙?；?、泛素化和磷酸化等修飾將DNA編排成核小體，和正常細胞的功能以及腫瘤的發(fā)生有所關(guān)聯(lián)。EZH2的過表達或者突變（像是淋巴瘤里的功能獲得性突變以及髓系惡性腫瘤里的功能喪失性突變）已經(jīng)在諸多腫瘤中被確認，使得EZH2成為潛在的治療目標。已經(jīng)鑒別出數(shù)種調(diào)節(jié)EZH2的機制，包含miRNA、LncRNA對EZH2mRNA的調(diào)節(jié)、翻譯后的修飾、轉(zhuǎn)錄的調(diào)控以及通過DNA結(jié)合蛋白的DNA可及性。例如，miR-124-3p表達的增高致使mTOR和AKT磷酸化水平下降，而miR-124-3p表達的降低則產(chǎn)生相反效果。研究成果顯示，miR-124-3p通過瞄準EZH2抑制前列腺癌的增殖和侵襲進程，同時引導細胞凋亡。

       lncRNA被界定為一類長度大概為200個核苷酸、不存在顯著蛋白質(zhì)編碼能力的RNA分子。lncRNA和癌癥的進展存在關(guān)聯(lián)，例如細胞侵襲、遷移和血管生成以及自噬。比如，已知HOTAIR是不同類別癌癥臨床結(jié)局的預測因子。LnRNA HOTAIR能夠作為PRC2和不同組蛋白修飾的模塊化支架。研究表明，lncRNA 調(diào)節(jié) EZH2 基因的功能和表達。EZH2 還調(diào)節(jié)參與多種致癌信號通路的幾種 lncRNA 的轉(zhuǎn)錄。

       EZH2信號通路驅(qū)動癌癥進展，并有可能干擾抗腫瘤免疫反應(yīng)，因此它作為癌癥治療的有效治療靶點而受到關(guān)注。通過使用EZH2-CRISPR/Cas9，HIF-1α被表觀遺傳抑制，導致癌癥類型的免疫抑制作用停止或減弱。研究結(jié)果表明，利用納米顆粒遞送的EZH2 siRNA可以通過下調(diào)EZH2表達有效降低腫瘤細胞的侵襲和遷移能力，并可對卵巢癌細胞和肺癌細胞產(chǎn)生協(xié)同治療作用。小發(fā)夾RNA是另一種可以在癌癥治療中抑制EZH2存在的RNA干擾。例如，通過shRNA降低EZH2水平可以降低前列腺癌細胞的轉(zhuǎn)移和增殖率。因此，遺傳方法為在癌癥治療中靶向和調(diào)節(jié)EZH2表達提供了一種有希望的途徑。EZH2 抑制劑包括 GSK2816126、Tazemetostat、Valemetostat、cPI-0209、SHR2554、MAK683 和 PF-06821497，它們可抑制其功能并恢復致癌轉(zhuǎn)錄因子。

       二、Mevpro臨床研究

       這是一項全球性、多中心且隨機的 III期研究（Mevpro-2），用以對Mevrometostat 聯(lián)合恩雜魯胺以及安慰劑聯(lián)合恩雜魯胺于 mCRPC 患者之中的療效展開評估，此類患者在被確診 mCRPC 之后，除了 ADT （雄激素剝奪療法）和第一代抗雄激素藥物之外，未曾接受過其他的全身抗癌治療。這項臨床研究在日本和美國開啟。

       另外，在8 月份，輝瑞于中國、美國等眾多國家首次開啟了一項有關(guān) Mevrometostat的 III 期研究 （MEVPRO-1），將恩扎盧胺聯(lián)合恩扎盧胺或多西他賽用于既往已接受過醋酸阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者。對于該研究，其目的在于延長恩扎盧胺的療效，并取代化療。

       截圖來源：輝瑞腫瘤創(chuàng)新日資料

       有關(guān)研究指出，EZH2對基因活性起到參與調(diào)控的作用，和前列腺癌細胞的增殖存在關(guān)聯(lián)。臨床前的相關(guān)數(shù)據(jù)表明，Mevrometostat 能夠抑制基因調(diào)控，并且和恩扎盧胺具備協(xié)同功效。

       源自輝瑞公開的臨床成果，Mevrometostat與恩扎盧胺聯(lián)合的1 期臨床呈現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。在此之中，Mevrometostat聯(lián)合恩扎盧胺針對既往接受過阿比特龍治療的 mCRPC 患者，其中位放射學無進展生存期（rPFS）達 17.1 個月，對比以往的數(shù)據(jù)（中位 rPFS 為4.8個月），獲益頗為顯著；Mevrometostat聯(lián)合恩扎盧胺對于既往接受過恩扎盧胺治療的mCRPC患者，其中位rPFS為 11.7 個月。

       另外，輝瑞在近日還開啟了另外一項 3期的 MEVPRO-2研究，這項研究打算評估 mevrometostat加恩扎盧胺對于未經(jīng)阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌男性患者的作用。針對這一適應(yīng)癥的臨床研究申請（IND）也已在中國獲得批準，預計很快將會在中國開啟。

       三、多款EZH2抑制劑已獲批，但適應(yīng)癥不同

       據(jù)Insight 數(shù)據(jù)庫透露，當下全球已有 2種藥物成功獲批得以上市，然而獲批的適應(yīng)癥卻各不相同。

       第一款：益普生研發(fā)靶向EZH2 他澤司他，其于2020年率先在美國獲得批準，當前已經(jīng)被批準用于上皮樣肉瘤、濾泡性淋巴瘤。在 2024年 7月 4日，這款藥于中國提交了上市申請（JXHS2400046），其適應(yīng)癥為 EZH2突變呈陽性且之前接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復發(fā)或者難治性濾泡性淋巴瘤(FL)成年患者，預計會在 2025年第二季度獲批。

       第二款：第一三共研發(fā)且靶向 EZH1/EZH2 的 Valemetostat，它在2022 年最 先于日本獲批上市，當前已批準用于成人 T細胞白血病-淋巴瘤、外周 T細胞淋巴瘤；在國內(nèi)的研發(fā)處于批準臨床的階段。

       輝瑞的 Mevrometostat 在 mCRPC 適應(yīng)癥方面于全球的進展可謂最快，倘若一切順利，或許會成為全球首 款獲批用于前列腺癌的 EZH2 抑制劑。

       國內(nèi)的企業(yè)在 EZH2靶點上也并未落后太多，當下共有 4款國產(chǎn)的EZH2抑制劑邁入了臨床階段。其中恒瑞的進展最為迅速，SHR2554已經(jīng)進入了III 期臨床，其適應(yīng)癥為外周 T 細胞淋巴瘤，該臨床被 CDE授予了突破性療法認定以及特殊審批。

       參考資料：

       [1] 中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng).Retrieved Oct 8，2024.?From http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html

       [2]Oncology Innovation Day. Retrieved March 1, 2024, from https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_downloads/2024/02/29/Pfizer-Oncology-Innovation-Day-Presentation_FINAL.pdf[3]ClinicalTrials官網(wǎng). From?https://clinicaltrials.gov/search?term=Mevrometostat