靶向藥新突破：JAB-3312 開啟KRAS G12C陽性肺癌治療新篇章

       在醫(yī)藥領(lǐng)域備受矚目的第五屆 RAS 倡議研討會上，加科思藥業(yè)以壁報展示的形式，對外公布了其自主研發(fā)的 SHP2 抑制劑 JAB-3312 與 KRAS G12C 抑制劑戈來雷塞聯(lián)合用藥的最新臨床前研究成果。作為加科思精心打造的新一代 SHP2 抑制劑，JAB-3312 脫穎而出，成為全球范圍內(nèi)率先挺進 III 期臨床研究的同類藥物，開創(chuàng)了該領(lǐng)域的先河，而在當(dāng)下，這一領(lǐng)域尚未有任何藥物成功獲批上市，JAB-3312 的前景備受矚目。

       時光回溯至 2024 年 8 月，加科思與艾力斯達成了一項意義重大的合作協(xié)議，毅然將戈來雷塞和 JAB-3312 在中國大陸、中國香港、中國澳門以及中國臺灣地區(qū)的權(quán)益授予艾力斯。依據(jù)雙方簽訂的協(xié)議具體條款，艾力斯需向加科思支付高達 1.5 億元的首付款，同時，在后續(xù)的開發(fā)與銷售進程中，若達成特定里程碑，還將支付最高可達 7.0 億元的款項，此外，加科思還將享有以兩位數(shù)比例計算的銷售提成，這無疑是雙方基于各自優(yōu)勢資源實現(xiàn)互利共贏的有力舉措。同年 9 月，加科思順利收到了來自艾力斯的 1.72 億元合作款項，這筆資金不僅涵蓋了先前約定的 1.5 億元首付款，還包括 2279 萬元的研發(fā)費用補償以及其他相關(guān)款項，為加科思的持續(xù)研發(fā)與創(chuàng)新注入了強勁動力，也進一步穩(wěn)固了雙方合作的基石，有望共同推動這兩款藥物在國內(nèi)市場的發(fā)展，為廣大患者帶來新的治療希望。

       一、KRAS G12C肺癌

       KRAS G12C 陽性肺癌是肺癌的一種特定亞型，具有獨特的分子特征和臨床意義。

       KRAS 基因?qū)儆?RAS 基因家族，是細胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。正常情況下，KRAS 蛋白在細胞的生長、增殖、分化以及存活等生理過程中發(fā)揮著精確調(diào)控的作用。然而，當(dāng) KRAS 基因發(fā)生突變時，其編碼的蛋白會失去正常的調(diào)控機制，持續(xù)處于激活狀態(tài)，導(dǎo)致下游一系列細胞信號通路的異常激活，進而促使細胞無限制地增殖、逃避凋亡，并獲得侵襲和轉(zhuǎn)移能力，最終引發(fā)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

       在 KRAS 基因的眾多突變類型中，G12C 突變是較為常見且具有重要研究價值的一種。這種突變發(fā)生在 KRAS 蛋白的第 12 個氨基酸殘基上，由甘氨酸（G）突變?yōu)榘腚装彼幔–）。KRAS G12C 突變導(dǎo)致蛋白的構(gòu)象發(fā)生改變，使其與鳥苷三磷酸（GTP）的親和力增強，從而使 KRAS 蛋白長時間處于 GTP 結(jié)合的活性狀態(tài)，持續(xù)向細胞內(nèi)傳遞異常的生長信號，推動腫瘤細胞的惡性進展。

       KRAS G12C 陽性肺癌在非小細胞肺癌（NSCLC）中占有一定比例，通常多見于吸煙人群，且以腺癌居多。這類肺癌往往具有較強的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，疾病進展相對較快，患者的預(yù)后情況不太樂觀。傳統(tǒng)的化療藥物對于 KRAS G12C 陽性肺癌的治療效果并不理想，難以有效控制腫瘤的生長和擴散，且患者在接受化療后容易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。同時，早期的一些針對其他常見驅(qū)動基因突變（如 EGFR、ALK 等）的靶向藥物對 KRAS G12C 突變的肺癌患者幾乎無效，這使得 KRAS G12C 陽性肺癌的治療成為臨床上的一大難題。

       近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，針對 KRAS G12C 突變的特異性靶向藥物研發(fā)取得了顯著突破。例如，Sotorasib 等藥物的出現(xiàn)為 KRAS G12C 陽性肺癌患者帶來了新的治療選擇。這些藥物通過與 KRAS G12C 突變蛋白的特定區(qū)域結(jié)合，抑制其活性，從而阻斷異常的細胞信號傳導(dǎo)，達到抑制腫瘤生長的目的。在臨床研究中，部分患者接受 KRAS G12C 靶向藥物治療后，腫瘤得到了一定程度的控制，癥狀有所緩解，生存期也有所延長。此外，聯(lián)合治療策略也成為研究的熱點方向，如將 KRAS G12C 抑制劑與其他靶向藥物、免疫治療藥物等聯(lián)合使用，旨在進一步提高治療效果，克服腫瘤的耐藥性，為患者提供更優(yōu)化的治療方案，改善其生存質(zhì)量和預(yù)后。但目前仍需要更多的臨床研究來深入探索這些治療方法的長期療效、安全性以及最佳使用方式等問題，以不斷完善 KRAS G12C 陽性肺癌的治療體系。

       二、關(guān)于JAB-3312

       JAB-3312高效抑制腫瘤

       JAB-3312 作為新一代靶向藥，在腫瘤治療方面展現(xiàn)出了強大的實力。它可以阻斷 KRAS-MAPK 信號通路，對多種實體瘤患者具有顯著療效，包括非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等。多項實驗表明，JAB-3312 能夠顯著強化其他藥物的抗腫瘤效能，實現(xiàn)較高的客觀緩解率和中位無進展生存期。例如，在口服新藥 KRAS 突變 glecirasib 聯(lián)合 JAB-3312 對晚期肺癌的治療中，疾病控制率達 100%。在 50 例非小細胞肺癌患者中，28 例首次接受 KRAS G12C 抑制劑治療的可評估患者，客觀緩解率（ORR）為 50%、疾病控制率達到了 100%。對于既往 KRAS G12C 抑制劑治療耐藥的 NSCLC 患者而言，ORR 為 14.3%、DCR 為 57.1%。

       JAB-3312 在體內(nèi)具有良好的生物利用度，血漿蛋白結(jié)合率高，藥物清除率低。在各種動物模型中，JAB-3312 顯示了快速的口服吸收。藥物相互作用研究表明，JAB-3312 對常見的 CYP 酶無明顯抑制作用，體內(nèi)藥物相互作用的風(fēng)險較低。例如，在 glecirasib 與 JAB-3312 聯(lián)合治療中，JAB-3312 的藥代動力學(xué)特征與其單藥治療相當(dāng)，這表明 glecirasib 與 JAB-3312 之間的藥物相互作用風(fēng)險較低。

       同類最佳潛力

       JAB-3312 是全球唯一的第二代 SHP2 抑制劑，臨床劑量低于第一代分子 20 倍，具備提升藥效和降低毒性等優(yōu)勢。美銀證券認為加科思的二代 SHP2 抑制劑 JAB-3312 有三大優(yōu)勢：臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)于同類，特別是結(jié)合動力學(xué)顯著優(yōu)于 RMC-4550；更強大的抗腫瘤活性，更低的劑量（每日僅 1 - 8 毫克）；IC50 僅 1.5nM，顯著低于同類產(chǎn)品。加科思在 2023 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，在 129 位非小細胞肺癌患者中，有 58 位一線治療的患者（包括 7 個劑量組）ORR（客觀緩解率）為 65.5%，DCR（疾病控制率）為 100%。其中在 800 毫克戈來雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，給藥一周停藥一周）聯(lián)用的劑量組中，ORR 為 86.7%。

       三、JAB-3312 臨床研究數(shù)據(jù)

       2019 年，加科思的新一代靶向藥 JAB-3312 在 2019 年可謂邁出了關(guān)鍵的一步。這一年，JAB-3312 獲得了美國 FDA 和中國 NMPA 的新藥臨床試驗許可，標(biāo)志著其正式踏上了臨床研究的征程。隨后，在美國和中國多家醫(yī)院啟動的臨床 I 期研究，為后續(xù)的研發(fā)工作奠定了堅實的基礎(chǔ)。

       2023 年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，JAB-3312 在非小細胞肺癌患者中的治療效果顯著。2023 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會成為了 JAB-3312 的重要展示舞臺。會上發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，JAB-3312 在非小細胞肺癌患者中展現(xiàn)出了顯著的治療效果。在 129 位非小細胞肺癌患者中，有 58 位一線治療的患者（包括 7 個劑量組），客觀緩解率（ORR）為 65.5%，疾病控制率（DCR）為 100%。其中在 800 毫克戈來雷塞（每日一次）及 2 毫克 JAB-3312（每日一次，給藥一周停藥一周）聯(lián)用的劑量組中，ORR 為 86.7%。這些數(shù)據(jù)充分證明了 JAB-3312 在非小細胞肺癌治療中的巨大潛力。

       2024 年，JAB-3312 與 KRAS G12C 抑制劑戈來雷塞聯(lián)合用藥獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)注冊性三期臨床試驗，成為全球首個與 KRAS G12C 抑制劑聯(lián)合用藥進入三期注冊性臨床研究的 SHP2 抑制劑。這一成就讓 JAB-3312 成為全球首個與 KRAS G12C 抑制劑聯(lián)合用藥進入三期注冊性臨床研究的 SHP2 抑制劑。此次在中國獲批的研究是一項隨機陽性藥對照的三期臨床試驗，旨在評估 JAB-3312 與戈來雷塞聯(lián)合用于 KRAS G12C 突變的一線非小細胞肺癌患者的療效及安全性，試驗的對照組是目前一線非小細胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，即 PD-1 抗體和化療聯(lián)合治療。這一批準(zhǔn)不僅是對 JAB-3312 臨床價值的高度認可，也為全球非小細胞肺癌患者帶來了新的希望。

       四、JAB-3312 的未來展望

       作為目前研發(fā)進展最快的 SHP2 抑制劑，JAB-3312 承載著眾多期望。業(yè)界曾一度認為針對 SHP2 的新藥開發(fā)難度極大，有 “不可成藥” 的說法，但加科思的 JAB-3312 正努力打破這一魔咒。天風(fēng)證券預(yù)計，JAB-3312 有望于 2026 年在中國獲批上市，2027 年在海外獲批上市。如果成功獲批，它將為腫瘤患者帶來全新的治療選擇，尤其是對于那些患有 KRAS G12C 突變的非小細胞肺癌患者來說，無疑是一個重大的福音。

       參考文獻：

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       [5] “不可成藥靶點” 突破！疾病控制率 100%，口服新藥助力中國晚期肺癌患者緩解 [EB/OL]. https://k.sina.cn/article_5284329303_13af87757019012obi.html, 2023-10-20.

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