泛 RAS 抑制劑 RMC-6236：癌癥治療新希望

       近期，我們獲悉一則好消息：泛 RAS 抑制劑 RMC-6236 在二線治療中，攜帶任意 RAS 突變的患者中位總生存期達(dá)到了 14.5 個(gè)月。

       終于！胰腺癌或許即將迎來一款具有顛覆性的新藥！

       胰腺癌堪稱所有癌癥中死亡率最高的一種，是當(dāng)之無愧的 "癌王"。這一方面是因?yàn)榘┌Y本身具有極強(qiáng)的侵襲性，疾病進(jìn)展迅速；另一方面，胰腺癌的腫瘤組織通常十分致密，化療藥物難以有效滲透，且目前尚無對(duì)胰腺癌特別有效的其他治療藥物。

       當(dāng)前，胰腺癌的一線治療藥物組合主要為化療。若要追求更長(zhǎng)的生存期，就需選擇多種化療藥物聯(lián)合治療，其中位總生存期約為 8.7 個(gè)月至 11.1 個(gè)月。然而，只有體能狀態(tài)良好的患者才能耐受其不良反應(yīng)，很多患者根本無法接受這種治療。而一線單藥化療的中位總生存期不足半年。

       一、顛覆胰腺癌治療--RMC-6236 是什么

       RMC-6236 是一款由 Revolution Medicines 研發(fā)的首 創(chuàng)泛 RAS 抑制劑。它可靶向突變和野生型 RAS 在 GTP 結(jié)合（具活性，ON）狀態(tài)下，通過與細(xì)胞內(nèi)伴侶蛋白親環(huán)蛋白 A 結(jié)合，產(chǎn)生抑制性二元復(fù)合物，該復(fù)合物再與活性 GTP 結(jié)合的 RAS 來形成三元復(fù)合物，并通過破壞與效應(yīng)物的相互作用來抑制 RAS 信號(hào)傳導(dǎo)。

       KRAS 靶點(diǎn)在癌癥領(lǐng)域備受矚目，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在所有腫瘤中，RAS 突變導(dǎo)致的腫瘤約占 30%，RAS突變?cè)谝认侔┗颊咧械陌l(fā)生率特別高，約為92%，常見的RAS突變包括G12X（X = A、D、R、S或V）、G13X和Q61X[2]，而其中 KRAS 突變的比例高達(dá) 85%，故 KRAS 被稱為 "靶點(diǎn)之王"。但由于 KRAS 一度被認(rèn)為是 "不可成藥" 靶點(diǎn)，直至 2021 年安進(jìn)的 KRAS G12C 抑制劑 Lumakras 獲批，才打破了這一標(biāo)簽。然而，KRAS G12C 抑制劑只能針對(duì)該種突變的癌癥患者，對(duì)于其他突變或者野生型的患者并不適用。RMC-6236 則有可能實(shí)現(xiàn)對(duì)所有 KRAS 突變的 "通殺"。MC-6236作為一款泛RAS抑制劑，可以同時(shí)抑制多種RAS突變類型，其中就覆蓋了以上常見突變。

       目前，泛 KRAS 抑制劑的研發(fā)尚處于早期階段，全球在研的泛 KRAS 抑制劑共有多款，但均處于臨床前或早期臨床階段。例如，全球首 款 KRAS multi 抑制劑 JAB-23400 由加科思所研發(fā)，能夠同時(shí)抑制 KRAS 激活與非激活狀態(tài)，對(duì) HRAS、NRAS 無抑制作用，在體內(nèi)和體外均具有較好的抗癌效果。YL-17231 為 KRAS 突變型口服小分子藥物，能與 KRAS 的 switch II 區(qū)結(jié)合，對(duì)多種 KRAS 突變體有很好的抑制作用。mRNA-5671 由 Moderna 開發(fā)，能在體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗原，引導(dǎo) T 細(xì)胞尋找并攻擊表達(dá) 4 種關(guān)鍵 KRAS 突變體的細(xì)胞。BI-2865 由勃林格殷格翰與 MSKCC 合作開發(fā)，作為泛 KRAS 抑制劑，能阻斷 16 種 KRAS 突變蛋白，可有效阻斷肺癌、結(jié)腸癌以及胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

       二、RMC-6236 令人矚目的臨床療效數(shù)據(jù)

       今年 7 月，其 1b 期 RMC-6236-001 研究公布了 127 名胰腺導(dǎo)管腺癌患者的療效及安全性結(jié)果。分析表明，RMC-6236 單藥用于二線治療 KRAS G12X 或任何 RAS 突變的 PDAC 患者時(shí)，中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別達(dá)到 8.1 個(gè)月、7.6 個(gè)月。而依據(jù)歷史數(shù)據(jù)，這部分患者接受其他治療的中位 PFS 僅為 2 至 3.5 個(gè)月 [2]。

       10 月的學(xué)術(shù)會(huì)議上，進(jìn)一步公布的總生存期（OS）數(shù)據(jù)更是令人驚喜。在 KRAS G12X 或任何 RAS 突變的 PDAC 患者中，二線治療后的中位 OS 均為 14.5 個(gè)月 [1]。這一數(shù)據(jù)遠(yuǎn)超預(yù)期，充分展現(xiàn)了其在改變胰腺癌治療格局方面的巨大潛力。

       最后，該藥物的安全性也極具優(yōu)勢(shì)。3 級(jí)及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)僅為 22%，且無患者因治療相關(guān)不良事件（TRAE）而停止治療。最常見的治療相關(guān)不良事件是皮疹和胃腸道相關(guān)毒性，嚴(yán)重程度主要為 1 級(jí)或 2 級(jí)。最常見的報(bào)告≥3 級(jí)治療相關(guān)不良事件為皮疹（8%）、口腔炎（3%）和腹瀉（2%）。

       考慮到 I 期臨床數(shù)據(jù)給出的積極信號(hào)，Revolution Medicines 計(jì)劃展開 RASolute 302 隨機(jī)對(duì)照 3 期臨床試驗(yàn)，以檢視每日一次口服 RMC-6236 作為二線療法時(shí)，與研究者所選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物相比，在轉(zhuǎn)移性 PDAC 患者中的療效與安全性。該試驗(yàn)預(yù)計(jì)共招募 460 位患者，主要終點(diǎn)為腫瘤帶有 RAS G12X 突變患者的 PFS 與 OS，次要終點(diǎn)為所有患者的 PFS、OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）與患者生活質(zhì)量（QoL）。試驗(yàn)預(yù)計(jì)于 2024 年下半年啟動(dòng)，2026 年上半年會(huì)有主要終點(diǎn) PFS 的結(jié)果。

       三、RMC-6236 的臨床應(yīng)用前景

       RMC-6236 在胰腺癌治療中展現(xiàn)出了卓越的療效。數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于過往同類試驗(yàn)的基準(zhǔn)中位數(shù)，為胰腺癌患者帶來了新的希望。

       其一，可能成為未來聯(lián)用 ADC 基石藥物，與 CD3/CLDN18.2 雙抗聯(lián)用在胰腺癌中也展現(xiàn)出潛力。

       2024 年，Revolution pharmaceuticals 公布旗下 RAS (ON) 多選擇抑制劑 RMC-6236 早期臨床數(shù)據(jù)顯示，其在胰腺癌中具有優(yōu)異的療效。今年可謂是胰腺癌之年，除了 RAS (ON) 多選擇抑制劑，ADC 也有初步的積極數(shù)據(jù)讀出，如信達(dá)的 CLDN18.2 ADC（IBI343），樂普生物的 TF ADC（MRG004A）在胰腺癌患者中均顯示出了初步的抗腫瘤活性。阿斯利康在 Clinicaltrials.gov 網(wǎng)站上注冊(cè)了三期臨床試驗(yàn)，為未來小分子靶向治療 + ADC 提供了一定的思路。未來 RMC-6236 也或成為未來一線聯(lián)用 ADC 重要基石藥物。同時(shí)，CD3/CLDN18.2 雙抗也在胰腺癌中展現(xiàn)了初步的療效，或許也是 RMC-6236 聯(lián)用的一種可能。

       其二，作為泛 KRAS 抑制劑，具有更廣泛的覆蓋群體、能夠解決耐藥性問題以及與其他靶向藥物聯(lián)合使用具有更好的治療效果。能夠針對(duì)多種 KRAS 突變類型，包括常見的 G12X（X = A、D、R、S 或 V）、G13X 和 Q61X 等突變。在當(dāng)前的臨床方案中，一般是先在 KRAS 突變體中使用突變體選擇性抑制劑，產(chǎn)生耐藥性后再選用 Pan-KRAS 抑制劑，從而在后期獲得額外的臨床效益。此外，Pan-KRAS 抑制劑還可以防止或延緩 RAS 突變之間的代償性激活，減少耐藥的發(fā)生，提高治療效果。與其他靶向藥物聯(lián)合使用，如與針對(duì) SOS1、SHP2 等相關(guān)靶點(diǎn)的藥物聯(lián)用，以徹底阻斷 RAS 突變的促癌作用，可以增強(qiáng)抗腫瘤的綜合效應(yīng)，同時(shí)降低毒副作用。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]. https://www.globenewswire.com/en/news-release/2024/10/23/2967583/0/en/Revolution-Medicines-Presents-Updated-Data-from-RMC-6236-Monotherapy-Study-in-Patients-with-Advanced-Pancreatic-Ductal-Adenocarcinoma.html

       [2]. https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a

       [3]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06625320?intr=RMC-6236&rank=6