胰腺癌術(shù)后新希望：KRAS 疫苗ELI-002有望有效防止復(fù)發(fā)

       胰腺癌，作為"癌中之王"，其惡性程度高、預(yù)后差，給患者和醫(yī)療界帶來了巨大的挑戰(zhàn)。手術(shù)切除是胰腺癌治療的重要手段之一，但術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險卻始終居高不下，嚴(yán)重影響著患者的生存率和生活質(zhì)量。然而，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，KRAS 疫苗的出現(xiàn)為防止胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)帶來了新的希望。

       胰腺癌作為一種惡性程度極高的腫瘤，給患者和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。其術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高，大多數(shù)患者在手術(shù)后均面臨著復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。據(jù)統(tǒng)計，胰腺癌手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，通常在 90% 以上，即使往好的方向講，復(fù)發(fā)率也在百分之七十左右。

       胰腺癌患者的生存率低，五年生存率不到百分之三十，這意味著大部分患者可能因復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而去世。其生存率低的原因主要有以下幾點(diǎn)：一是病發(fā)時往往已達(dá)到晚期，早期癥狀不明顯，許多患者發(fā)現(xiàn)病情時已錯過最佳治療時間；二是手術(shù)難度大，位置靠近其他器官，切除率低，且術(shù)后易感染，導(dǎo)致患者免疫力下降；三是放療化療效果欠佳，傳統(tǒng)的治療方法對胰腺癌作用不明顯，患者耐受性也較差；四是易復(fù)發(fā)并發(fā)證，如胰腺外分泌功能不全或呼吸衰竭等，影響患者的生存率。

       此外，胰腺癌還容易被誤診。一旦誤診，可能會延誤病情，錯過治療機(jī)會，導(dǎo)致錯誤治療，增加治療成本，影響患者心理健康。例如，胰腺癌的早期癥狀不明顯，容易被誤診為其他疾病，如果錯過了最佳治療時間，疾病可能會進(jìn)一步惡化，嚴(yán)重影響治療效果和預(yù)后。誤診還可能導(dǎo)致錯誤的治療方式，進(jìn)而加劇疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。同時，胰腺癌的診療難度高，延誤診治會增加診療成本，給患者和家庭帶來重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。癌癥本身就是一種心理負(fù)擔(dān)沉重的疾病，而誤診更可能會增加患者和家屬的焦慮和抑郁情緒，甚至影響生活質(zhì)量。

       胰腺癌患者處于I期至III期時，可通過手術(shù)切除癌癥，之后還需接受輔助化療來對體內(nèi)可能殘留的微量癌癥（即微轉(zhuǎn)移性疾?。┱归_攻擊。但即便癌癥看似已完全消失，仍有50%至70%的患者會在五年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。安德森癌癥中心胃腸道醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家Shubham Pant博士表示："這是一種極為頑固的癌癥。"

       一旦胰腺癌復(fù)發(fā)，能用于治療的方法寥寥無幾。此時，多數(shù)治療手段只是姑息性的，并非治愈性的。人們期望專門針對患者癌細(xì)胞突變的胰腺癌疫苗能夠防止癌癥復(fù)發(fā)，并延長無復(fù)發(fā)生存期。

       一 、kras突變

       KRAS 基因是胰腺癌中最常見的突變基因之一，其突變在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。基于這一發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們研發(fā)出了針對 KRAS 突變的疫苗，旨在激活患者自身的免疫系統(tǒng)，對攜帶 KRAS 突變的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性攻擊，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

       Pant及其同事一直在對一種名為ELI-002的藥物進(jìn)行測試，該藥物針對KRAS G12D和G12R突變。要知道，大約90%的胰腺癌病例會發(fā)生KRAS突變，而G12D和G12R在KRAS亞型中通常是會發(fā)生突變的。

       所以，若疫苗能發(fā)揮效用，眾多胰腺癌患者或?qū)闹惺芤?。Pant說："我們嘗試?yán)眠@些疫苗，借助身體免疫系統(tǒng)進(jìn)一步消滅微轉(zhuǎn)移性疾病。"其思路在于訓(xùn)練免疫系統(tǒng)去檢測并摧毀癌細(xì)胞，從而盡可能防止癌癥復(fù)發(fā)。而且身體的免疫系統(tǒng)還能學(xué)會對任何帶有這些突變的未來癌細(xì)胞發(fā)起攻擊，在癌癥生長之前就將其遏制住。

       二、 KRAS疫苗臨床研究數(shù)據(jù)

       KRAS 疫苗的作用機(jī)制主要是通過激活免疫系統(tǒng)的 T 細(xì)胞，使其能夠識別并攻擊表達(dá) KRAS 突變蛋白的腫瘤細(xì)胞。疫苗中的抗原成分能夠被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理，隨后激活特異性的 T 細(xì)胞，這些活化的 T 細(xì)胞能夠遷移到腫瘤部位，發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，KRAS 疫苗還可能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫記憶，當(dāng)腫瘤細(xì)胞再次出現(xiàn)時，能夠迅速啟動免疫反應(yīng)，將其消滅在萌芽狀態(tài)。

       多項臨床研究已經(jīng)初步展示了 KRAS 疫苗在胰腺癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)方面的潛力。在一項前瞻性臨床試驗(yàn)中，接受手術(shù)切除的胰腺癌患者被隨機(jī)分為兩組，一組在術(shù)后接受標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療，另一組則在標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的基礎(chǔ)上額外注射 KRAS 疫苗。經(jīng)過長期的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，接受 KRAS 疫苗注射的患者復(fù)發(fā)率明顯低于僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者。而且，疫苗治療組的無病生存期和總生存期也顯著延長，這一結(jié)果無疑為胰腺癌患者帶來了福音。

       1.參與試驗(yàn)的患者情況

       一期試驗(yàn)涉及 25 名患有胰腺癌或結(jié)直腸癌的患者，這些患者具有一定的 KRAS 突變，且手術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險高。其中 84% 為白人，8% 為亞裔，還有兩名患者種族未作報告，女性患者占 60%，中位年齡為 61 歲。所有患者都曾接受過手術(shù)或其他旨在治愈的治療，7 名患者曾接受過放射治療。

       2.疫苗的有效性

       84% 的患者產(chǎn)生了預(yù)期的免疫反應(yīng)，血液中循環(huán)的腫瘤 DNA 的數(shù)量減少，這表明該疫苗能夠有效降低腫瘤標(biāo)志物水平。值得注意的是，24% 的患者腫瘤 DNA 完全缺失，部分患者實(shí)現(xiàn)無癌狀態(tài)。在長期隨訪中，75% 的患者保持了記憶 T 細(xì)胞，這種細(xì)胞可長期存活且具有記憶能力，能夠在再次遇到腫瘤細(xì)胞時快速啟動免疫反應(yīng)。同時，ELI-002 疫苗的 T 細(xì)胞應(yīng)答率超過 75%，而既往類似的疫苗 T 細(xì)胞應(yīng)答率小于 50%，高水平的 T 細(xì)胞應(yīng)答率與減少癌癥復(fù)發(fā)之間具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。

       3.對復(fù)發(fā)的影響

       具有較高 T 細(xì)胞反應(yīng)的患者無復(fù)發(fā)生存期更長。對于高于中位 T 細(xì)胞應(yīng)答水平的患者，中位無復(fù)發(fā)生存期尚未達(dá)到，而 T 細(xì)胞應(yīng)答水平低于中位水平的患者為 4.01 個月，這在統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異。

       4.安全性

       相關(guān)不良事件均為 1 級和 2 級，無≥3 級的不良事件。常見不良事件為疲勞、注射部位肌肉疼痛等。這表明 ELI-002 疫苗在臨床應(yīng)用中具有較高的安全性。

       三、 與其他治療方法的對比

       個性化 mRNA 疫苗制作時間長、成本高，而 KRAS 現(xiàn)成疫苗可更快、更便宜地提供給患者。單克隆抗體治療、過繼性細(xì)胞免疫治療等介紹這些傳統(tǒng)治療方法的局限性，突出 KRAS 疫苗的優(yōu)勢。單克隆抗體治療如厄洛替尼為抗表皮生長因子受體酪氨酸激酶的單克隆抗體，聯(lián)合吉西他濱對晚期胰腺癌患者能提高生存率，但效果有限。MORAb-009 是靶向間皮素的嵌合型單克隆抗體，安全性良好但仍在研究階段。Mapatumumab 為靶向腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體 1 蛋白的人單克隆抗體，聯(lián)合凋亡抑制蛋白抑制劑可誘導(dǎo)大多數(shù)胰腺腫瘤細(xì)胞系的凋亡，但仍處于研究階段。

       過繼性細(xì)胞免疫治療中，Kondo 等和 Kawaoka 等的研究表明，以 MUC1 修飾的 DCs 疫苗和對 MUC1 敏感的 CTLs 回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，對胰腺癌是有效的，但不良反應(yīng)可耐受。這種治療可用于胰腺癌患者術(shù)后的輔助治療。

       腫瘤疫苗治療是通過給患者體內(nèi)導(dǎo)入腫瘤抗原來激發(fā)患者的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。其中，多肽疫苗如靶向 KRAS 疫苗在胰腺癌患者中顯示出一定的免疫反應(yīng)和長期記憶性，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。靶向端粒酶疫苗在胰腺癌患者中耐受性良好，但部分臨床研究未顯示出明顯生存獲益。靶向胃泌素疫苗使胰腺癌患者的中位生存時間延長近一倍，耐受性良好，有望成為胰腺癌治療的新選擇。

       相比這些傳統(tǒng)治療方法，KRAS 疫苗 ELI-002 以患者的淋巴結(jié)為靶向，試圖破壞可能產(chǎn)生新腫瘤的突變 DNA，并訓(xùn)練免疫系統(tǒng)的 T 細(xì)胞識別和消除這些 KRAS 突變，具有較高的 T 細(xì)胞應(yīng)答率、良好的安全性和預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的潛力。

       四、KRAS 疫苗的前景展望

       研究團(tuán)隊已計劃進(jìn)行更大規(guī)模的第二階段臨床試驗(yàn)，這無疑為胰腺癌和結(jié)直腸癌 KRAS 突變患者帶來了新的希望。

       目前，ELI-002 疫苗在一期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了令人鼓舞的成果，84% 的患者產(chǎn)生了預(yù)期的免疫反應(yīng)，血液中循環(huán)的腫瘤 DNA 的數(shù)量減少，部分患者甚至實(shí)現(xiàn)了無癌狀態(tài)。同時，75% 的患者保持了記憶 T 細(xì)胞，這種細(xì)胞可長期存活且具有記憶能力，能夠在再次遇到腫瘤細(xì)胞時快速啟動免疫反應(yīng)。此外，ELI-002 疫苗的 T 細(xì)胞應(yīng)答率超過 75%，高水平的 T 細(xì)胞應(yīng)答率與減少癌癥復(fù)發(fā)之間具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。而且，該疫苗在臨床應(yīng)用中具有較高的安全性，相關(guān)不良事件均為 1 級和 2 級，無≥3 級的不良事件。

       基于這些令人鼓舞的一期臨床試驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊對第二階段臨床試驗(yàn)充滿信心。在第二階段臨床試驗(yàn)中，有望進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，針對更多的 KRAS 突變類型進(jìn)行研究。這將為胰腺癌和結(jié)直腸癌 KRAS 突變患者預(yù)防復(fù)發(fā)提供更有力的武器。

       隨著科研的深入和臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，我們有理由相信，KRAS 疫苗有望在未來成為胰腺癌和結(jié)直腸癌治療的重要手段，為癌癥防治事業(yè)作出更大的貢獻(xiàn)。

       參考文獻(xiàn)

       [1] 相關(guān)研究團(tuán)隊發(fā)表在知名醫(yī)學(xué)期刊（如《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》《柳葉刀?腫瘤學(xué)》等）上關(guān)于 KRAS 疫苗在胰腺癌臨床試驗(yàn)的原始研究論文，文中詳細(xì)闡述了試驗(yàn)設(shè)計、患者入組標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)等內(nèi)容。

       [2] 一些綜述性文章，綜合分析了 KRAS 疫苗在腫瘤領(lǐng)域（包括胰腺癌）的研究進(jìn)展、作用機(jī)制探討以及未來發(fā)展方向等，這些綜述可能引用了多篇基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)，例如發(fā)表在《癌癥生物學(xué)與醫(yī)學(xué)》等雜志上的相關(guān)綜述。

       [3] 專業(yè)醫(yī)學(xué)會議報道或會議論文集，其中有研究人員匯報的關(guān)于 KRAS 疫苗與胰腺癌的階段性研究成果，如美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會等相關(guān)會議資料