2024年 12 月 18 日,美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了 Mesoblast 公司開(kāi)發(fā)的 Ryoncil(remestemcel)上市,這一療法用于治療 2 個(gè)月及以上兒科患者的類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD)。值得關(guān)注的是,它是首個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法,同時(shí)也是全球首個(gè)同種異體 "現(xiàn)貨型" 細(xì)胞療法。
類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主病可不是一般的病癥,它通常在同種異體造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)后出現(xiàn),是一種嚴(yán)重且有可能危及生命的并發(fā)癥。在 allo-HSCT 過(guò)程中,患者需要接受來(lái)自健康供體的造血干細(xì)胞,以此來(lái)替代自身的干細(xì)胞,進(jìn)而生成新的血細(xì)胞,而這種移植手段常常被用于治療某些類(lèi)型的血液癌癥、血液疾病或者免疫系統(tǒng)疾病。
一、細(xì)胞來(lái)源及特性
間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSCs)是從健康成年捐贈(zèng)者的骨髓中收集獲得。這類(lèi)細(xì)胞有著獨(dú)特的性質(zhì),它們可以在體內(nèi)發(fā)揮各種各樣的作用,并且具備分化成其它多種類(lèi)型細(xì)胞的潛力呢,不過(guò)它們與間充質(zhì)干細(xì)胞雖然英文簡(jiǎn)稱(chēng)都是 "MSCs",但在定義、特性等方面存在明顯區(qū)別。
間充質(zhì)干細(xì)胞的英文名是 "Mesenchymal Stem Cells",這里的 "Stem" 意味著干細(xì)胞,是一類(lèi)有著自我更新能力以及分化潛能的細(xì)胞;而間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的英文是 "Mesenchymal Stromal Cells","Stromal" 指的是基質(zhì)細(xì)胞,屬于構(gòu)成組織間質(zhì)的細(xì)胞類(lèi)型,主要是為組織提供結(jié)構(gòu)和功能方面的支持。
具體來(lái)說(shuō),間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞是從骨髓、脂肪以及其他組織來(lái)源分離出來(lái)的紡錘形塑料貼壁細(xì)胞,在體外有著多能分化的能力。回顧其命名歷史,最初的 MSCs 是被描述成骨髓的造血支持細(xì)胞,當(dāng)時(shí)就發(fā)現(xiàn)這類(lèi)細(xì)胞能在體外分化為骨,并且在組織培養(yǎng)中以低密度接種時(shí),細(xì)胞亞群還具有高增殖潛能。
隨著研究不斷深入,科研人員逐漸意識(shí)到體外分離的間充質(zhì)干細(xì)胞并非都是具有相同性質(zhì)的干細(xì)胞群體,為了避免混淆,國(guó)際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(ISCT)最終推薦使用 "間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞" 這個(gè)概念,用來(lái)區(qū)分那些真正具有干細(xì)胞活性的間充質(zhì)細(xì)胞亞群。
二、作用機(jī)制闡釋
那 Ryoncil 這款間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法是如何在治療類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主病(SR-aGVHD)中發(fā)揮作用的呢?其核心就在于它對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以及對(duì)炎癥過(guò)程的干預(yù)。
在 SR-aGVHD 發(fā)病時(shí),供體組織(移植物)中的同種反應(yīng)性供體來(lái)源的 T 細(xì)胞會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng),這些 T 細(xì)胞在介導(dǎo)與急性移植物抗宿主病相關(guān)的全身性炎癥、細(xì)胞毒性以及潛在的終末器官損傷中起著關(guān)鍵作用哦。而 Ryoncil 能夠抑制 T 細(xì)胞的激活和增值,通過(guò)下調(diào)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,減少炎癥反應(yīng)的 "火力",并且可以將抗炎細(xì)胞募集到相關(guān)組織,來(lái)抵消與 SR-aGVHD 有關(guān)的炎癥過(guò)程。
打個(gè)比方,就好像身體里出現(xiàn)了一場(chǎng) "混亂",T 細(xì)胞過(guò)度活躍導(dǎo)致炎癥 "戰(zhàn)火" 蔓延,而 Ryoncil 像是 "維和部隊(duì)" 一樣,對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行 "約束",同時(shí)召集抗炎力量來(lái)平息這場(chǎng) "混亂",從而達(dá)到緩解病情、幫助患者恢復(fù)健康的目的。
三、從機(jī)制到臨床驗(yàn)證,看實(shí)際療效與安全性
一項(xiàng)多中心、單組研究對(duì) Ryoncil(remestemcel-L)的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估,研究對(duì)象為 54 名接受異基因造血干細(xì)胞移植后罹患類(lèi)固醇抵抗性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD)的兒科研究參與者。研究中,參與者連續(xù)四周每周接受兩次 Ryoncil 靜脈輸注,共計(jì)八次。采用國(guó)際血液和骨髓移植研究登記嚴(yán)重程度指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)(IBMTR)對(duì)每位研究參與者的基線(xiàn)狀況進(jìn)行分析,以確定哪些器官受到影響以及疾病的總體嚴(yán)重程度。
Ryoncil 的有效性主要取決于啟用 Ryoncil 后 28 天的治療反應(yīng)速度與持續(xù)時(shí)間。對(duì)于呈現(xiàn)部分或混合反應(yīng)的研究參與者(即一個(gè)器官的狀況有所改善,而另一個(gè)器官的狀況未發(fā)生變化(部分反應(yīng))或惡化(混合反應(yīng))),在接下來(lái)的四周內(nèi)每周接受一次額外輸注。在該研究中,16 名研究參與者(占比 30%)在接受 Ryoncil 后 28 天對(duì)治療呈現(xiàn)完全反應(yīng),22 名研究參與者(占比 41%)呈現(xiàn)部分反應(yīng)。
此次批準(zhǔn)基于多中心、前瞻性、單組 MSB-GVHD001 試驗(yàn)(NCT02336230)的數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)對(duì) 54 名接受異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)后患有類(lèi)固醇抵抗性急性移植物抗宿主病的兒科患者進(jìn)行了異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)治療。
在該試驗(yàn)中,使用 remestemcel 治療后第 28 天的總體緩解率為 70%(95% 置信區(qū)間,56.4%-82.0%),其中完全緩解率和部分緩解率分別為 30%(95% 置信區(qū)間,18.0%-43.6%)和 41%(95% 置信區(qū)間,27.6%-55.0%)。
此外,總體反應(yīng)的中位持續(xù)時(shí)間為 54 天(范圍 7-159+)。據(jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)介紹,推薦劑量為每次靜脈輸注 2×10? MSC/kg 體重,每周輸注兩次,間隔至少 3 天,連續(xù)四周,共輸注八次。
雖然 Ryoncil 有著一定的療效,但我們也得清楚它可能帶來(lái)的不良反應(yīng)。使用該療法時(shí),最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包含發(fā)熱、感染、呼吸衰竭、腸氣腫等情況。
所以,在使用這一療法的過(guò)程中,醫(yī)生們需要密切關(guān)注患者的身體狀況,一旦發(fā)現(xiàn)有相關(guān)不良反應(yīng)的跡象,就要及時(shí)采取相應(yīng)的措施來(lái)應(yīng)對(duì),盡可能保障患者的安全,這樣患者和家屬也能對(duì)其安全性有一個(gè)清晰的認(rèn)知,從而更好地權(quán)衡治療的利弊。
四、我國(guó)科學(xué)家預(yù)測(cè):細(xì)胞治療科是未來(lái)醫(yī)院最大科室,90%疾病因此獲益
隨著美國(guó)首個(gè)間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法獲批上市,干細(xì)胞行業(yè)的發(fā)展前景愈發(fā)引人期待。從全球范圍來(lái)看,這一獲批無(wú)疑是給整個(gè)行業(yè)注入了一針 "強(qiáng)心劑",預(yù)示著未來(lái)會(huì)有更多類(lèi)似有效的療法問(wèn)世,有望為眾多深受疑難病癥困擾的患者帶來(lái)福音。
近日,有科學(xué)家大膽預(yù)言:細(xì)胞治療科將會(huì)是未來(lái)醫(yī)院最大的科室,并且多達(dá) 90% 的疾病能夠因此獲得更好的治療效果。
這一預(yù)言并非空穴來(lái)風(fēng),事實(shí)上,細(xì)胞療法早已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界最令人矚目的研究方向之一。回顧過(guò)往,2018 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主詹姆斯?艾立森(James P.Allison)憑借其在腫瘤免疫療法領(lǐng)域開(kāi)創(chuàng)性的研究而聲名遠(yuǎn)揚(yáng),他所發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn) CTLA-4,以及基于這一機(jī)制開(kāi)發(fā)的癌癥免疫治療方法,極大地推動(dòng)了免疫細(xì)胞療法的快速發(fā)展,讓人們看到了細(xì)胞治療在攻克癌癥這一難題上的巨大潛力。
從全球視角審視細(xì)胞治療領(lǐng)域,其市場(chǎng)組成豐富多樣,涵蓋了干細(xì)胞、組織特異性細(xì)胞和血細(xì)胞等多個(gè)方面,并在不同疾病的治療中展現(xiàn)出獨(dú)特價(jià)值。
在干細(xì)胞療法方面,目前已經(jīng)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的干細(xì)胞療法包括造血干細(xì)胞(HSC)、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs),以及角膜緣干細(xì)胞(LSC)等。其中,造血干細(xì)胞(HSC)產(chǎn)品主要被批準(zhǔn)用于治療血液疾病,全球獲批上市的造血干細(xì)胞療法共有 10 種,像美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了 8 種臍血產(chǎn)品用于造血干細(xì)胞移植治療;間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)療法的應(yīng)用范圍則更為廣泛,適用于心血管疾病、移植物抗宿主疾?。℅vHD)、退行性疾病和炎癥性腸病等多種難治性疾病,不過(guò)目前全球批準(zhǔn)的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品雖有 10 種,但尚無(wú)一款獲得美國(guó) FDA 的批準(zhǔn);角膜緣干細(xì)胞(LSC)產(chǎn)品僅被批準(zhǔn)用于角膜緣干細(xì)胞缺陷相關(guān)治療。
組織特異性細(xì)胞療法主要應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)和組織工程領(lǐng)域。比如用于治療熱燒傷的自體皮膚細(xì)胞(即角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和黑素細(xì)胞),為燒傷患者的皮膚修復(fù)帶來(lái)了希望;還有用于下肢靜脈性潰瘍和糖尿病足潰瘍的雙層活細(xì)胞皮膚替代物,以及用于修復(fù)軟骨缺損的自體軟骨細(xì)胞支架等,都在提升患者生活質(zhì)量方面發(fā)揮著積極作用。
血細(xì)胞療法中,目前只有 T 細(xì)胞和 DC 細(xì)胞被批準(zhǔn)用于臨床治療。大多數(shù) T 細(xì)胞產(chǎn)品是嵌合抗原受體(CAR)-T 治療惡性血液病,自 2017 年美國(guó) FDA 批準(zhǔn)全球第一款 CAR-T 細(xì)胞療法 Kymriah 以來(lái),CAR-T 療法不斷發(fā)展,截至目前全球共有多款 CAR-T 產(chǎn)品獲批上市,并且其臨床試驗(yàn)數(shù)量也在不斷增加。DC 細(xì)胞療法則被用于作為實(shí)質(zhì)癌的疫苗,像 Provenge 早在 2010 年就獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn),用于治療激素難治性前列腺癌。
從獲批上市和臨床試驗(yàn)情況來(lái)看,全球細(xì)胞療法正呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展之勢(shì)。截至 2022 年初,全球經(jīng)批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品共 33 款,包括 12 種免疫細(xì)胞和 21 種干細(xì)胞,且許多已經(jīng)批準(zhǔn)的細(xì)胞療法還在開(kāi)發(fā)新的適應(yīng)癥。近年來(lái),單個(gè) T 細(xì)胞試驗(yàn)研究的數(shù)量遠(yuǎn)超所有干細(xì)胞和組織特異性細(xì)胞的試驗(yàn),T 細(xì)胞主導(dǎo)了當(dāng)前細(xì)胞治療的臨床研究,不過(guò)其他細(xì)胞療法也在持續(xù)探索和拓展應(yīng)用范圍,共同推動(dòng)著全球細(xì)胞治療市場(chǎng)不斷向前邁進(jìn)。
可以說(shuō),細(xì)胞治療正以前所未有的態(tài)勢(shì),引領(lǐng)著全球醫(yī)療技術(shù)的變革,它所帶來(lái)的改變可能遠(yuǎn)比我們想象的還要巨大,不僅僅是對(duì)疾病的治療,更是開(kāi)啟了未來(lái)醫(yī)療的無(wú)限可能,讓我們對(duì)未來(lái)醫(yī)院的模樣有了更多美好的憧憬。
參考文獻(xiàn):
FDA approves remestemcel-L-rknd for steroid-refractory acute graft versus host disease in pediatric patients. FDA. Published: December 18, 2024. Accessed: December 18, 2024. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-remestemcel-l-rknd-steroid-refractory-acute-graft-versus-host-disease-pediatric
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