KRAS突變新希望！Avutometinib（VS-6766）與defactinib組合治療KRAS突變復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌獲FDA授予孤兒藥

       2024年 3月，美國食品藥品管理局（FDA）賦予了 Avutometinib（VS-6766）單獨(dú)或者和FAK 抑制劑Defactinib（VS-6063）聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者的孤兒藥資格，此稱號象征著針對該卵巢癌的治療取得了關(guān)鍵的進(jìn)展，當(dāng)下這種亞型腫瘤尚未擁有獲得FDA批準(zhǔn)的療法。

       在和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）開展了 A類會議之后，VerastemOncology 計劃于2024 年10 月完成新藥申請（NDA），請求批準(zhǔn)聯(lián)合藥物Avutometinib（VS-6766）與 defactinib（VS-6063）應(yīng)用于治療復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌的成年患者，這些患者必須經(jīng)歷過至少 1線系統(tǒng)治療并且攜帶有 KRAS突變。卵巢癌作為在女性生殖系統(tǒng)當(dāng)中一個相當(dāng)棘手的惡性腫瘤，長時間以來為患者以及醫(yī)療領(lǐng)域造成了巨大的難題。依據(jù)眾多的醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，低級別漿液性卵巢癌是一種并不常見的癌癥類別，常常和RAS/MAPK 通路的變異存在關(guān)聯(lián)，在所有新出現(xiàn)的上皮性卵巢癌當(dāng)中所占比例不足 10%。目前，對于這類疾病現(xiàn)有的治療方式的客觀緩解率（ORR）波動較大，處于0%至26%之間。這種尚未被滿足的治療需求推動了對于 Avutometinib這種全新口服 RAF/MEK抑制劑的進(jìn)一步探索。

       一、kras突變

       RAS是最著名的原癌基因(proto-oncogenes)之一，近30%的腫瘤攜帶RAS變異，而KRAS是RAS家族中最常出現(xiàn)的亞型，KRAS基因突變占RAS基因突變總數(shù)的85%，NRAS(12%)次之，HRAS(3%)。在過去的三十年中，持續(xù)的努力未能開發(fā)出批準(zhǔn)的KRAs突變癌癥治療方法。RAS 家族中的 NRAS、HRAS 和 KRAS 突變是與癌癥相關(guān)的常見基因突變。在人類癌癥中，KRAS基因突變出現(xiàn)在接近70%的胰腺癌中，30-50%的結(jié)腸癌中，17%的子宮內(nèi)膜癌中，20%的肺癌中。它也會在膽管癌、宮頸癌、黑色素瘤等癌癥類型中出現(xiàn)。

       在KRAS的基因突變中，97%是第12號或者第13號氨基酸殘基發(fā)生了突變。其中最主要的是G12D、G12V、G13D這三種突變。

       這些基因突變大多干擾KRAS水解GTP的能力。有KRAS激活突變的腫瘤病人，預(yù)后一般也不太好，生存期往往會明顯短于那些沒有KRAS激活突變的病人。當(dāng)KRAS發(fā)生G12D、G12V、G13D這幾種突變后，會通過破壞GAP活性，KRAS會一直保持與GTP結(jié)合，將KRAS鎖定在有酪氨酸激酶活躍狀態(tài)，并不斷激活下游信號通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK（MAPK），RAL-GEF等）。下游的信號通路打開之后，刺激細(xì)胞增殖、遷移，最終形成惡性腫瘤。

       致癌的KRAS基因突變除了直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和生存以外，對TME也會產(chǎn)生影響。致癌性KRAS以旁分泌方式誘導(dǎo)影響基質(zhì)周圍的細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞，先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞），這些基質(zhì)細(xì)胞反過來又促進(jìn)了癌癥的惡性。

RAS 信號通路以及相關(guān)靶點(diǎn)藥物

圖片來源：參考文獻(xiàn)1

       二、Avutometinib和Defactinib

       Avutometinib（VS-6766）屬于一種 RAF/MEK 抑制劑，它借助形成無活性的復(fù)合物，對 ARAF、BRAF以及 CRAF的活性予以阻斷，進(jìn)而強(qiáng)化對RAS/MAPK 信號通路的抑制效能。此藥物由 Verastem Oncology公司所研發(fā)，當(dāng)下在美國和中國均未獲取批準(zhǔn)上市的許可?？v然面臨若干挑戰(zhàn)，不過 Avutometinib 的潛能與相關(guān)研究依舊在推進(jìn)，尤其是在和 FAK抑制劑 Defactinib 的聯(lián)合治療方面呈現(xiàn)出了樂觀的研究展望。

       Defactinib 身為一類特定的 FAK抑制劑，所瞄準(zhǔn)的是一條已知的信號通路，這條通路和對多種抗癌藥物形成耐藥性存在關(guān)聯(lián)。

       三、Avutometinib+Defactinib臨床療效數(shù)據(jù)

       2023年的 ASCO 年會上展示了 2期 RAMP201試驗（NCT04625270）的相關(guān)數(shù)據(jù)。RAMP201 屬于一項 2期、以開放標(biāo)簽形式進(jìn)行、隨機(jī)開展的研究，旨在探究 Avutometinib與 Defactinib聯(lián)合療法對伴有或未伴有KRAS 突變的復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者所起到的作用。此項研究預(yù)計將吸納225名患者，預(yù)期完成的時間設(shè)定在 2026年 12月。RAMP201 匯集了以往接受過化療并且按照 RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)具備可量測病癥的復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者。需要著重指出的是，先前接受過 MEK 抑制劑治療的患者能夠參與此治療?；颊弑仨毷窃趶那爸辽俳?jīng)歷過一次全身性治療后產(chǎn)生疾病進(jìn)展或者復(fù)發(fā)，ECOG表現(xiàn)為1 級及以下，器官功能處于正常狀態(tài)，之前治療帶來的毒性反應(yīng)已經(jīng)完全消退，同時同意對具備生育能力的患者實施高效避孕手段，這樣才滿足參與該項研究的要求。假如患者在研究啟動前 4周內(nèi)接受過全身性抗癌治療、同時患有高級別卵巢癌、存在有癥狀的腦轉(zhuǎn)移、有具有醫(yī)學(xué)意義的橫紋肌溶解病史或者同時罹患心臟病或者阻塞性肺病，那么就不符合參與試驗的條件。

       患者被隨機(jī)劃分成接受Avutometinib單獨(dú)治療或者是 Avutometinib 與 Defactinib 聯(lián)合治療。在研究的 A 部分以及 B 部分當(dāng)中，患者被安排獨(dú)自接受 Avutometinib或者與 Defactinib 聯(lián)合進(jìn)行治療。采用單藥治療的患者每周口服 Avutometinib 兩次，每次劑量為4 毫克，治療周期為3 周用藥，1周停藥。在聯(lián)合治療組內(nèi)，Avutometinib 的劑量為每周兩次，每次3.2毫克，同時口服 200 毫克的Defactinib，每天一次，按照3 周用藥，1周停藥的規(guī)劃執(zhí)行。港安健康國際醫(yī)療補(bǔ)充提到，該試驗的主要終點(diǎn)在于盲法獨(dú)立審查的 ORR。

       結(jié)果表明，復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者中接受 Avutometinib 與Defactinib聯(lián)合治療的（n=29），其總反應(yīng)率（ORR）達(dá)到45%（95%置信區(qū)間，26%-64%）。所有產(chǎn)生應(yīng)答的患者皆獲取了部分應(yīng)答（PR），疾病穩(wěn)定（SD）率和疾病進(jìn)展（PD）率分別是45%和10%。疾病控制率（DCR）為 90%。接受 Avutometinib單一藥物治療的患者（n=30），其 ORR為 10%（95%置信區(qū)間，2%-24%）。在單藥治療組中，有1 名患者（3%）獲得完全應(yīng)答，2 名患者（7%）獲得 PR。SD率、PD率和 DCR 分別是83%、10%和 93%。

       其他相關(guān)數(shù)據(jù)表明，接受聯(lián)合療法治療的 KRAS基因突變患者（n=15），其 ORR為 60%，DCR 為100%。KRAS野生型疾病患者（n=14）的 ORR 和 DCR分別是29%和79%。在單藥治療組中，攜帶 KRAS突變的患者（n=15），已確診的 ORR為 13%，DCR為 93%。KRAS 野生型患者的 ORR和 DCR分別是 6%和 88%。

       在安全性這一方面，接受 Avutometinib 單藥治療的患者中，有29%（n=70），接受聯(lián)合治療的患者中有17%（n=81）需要降低用藥劑量。此外，12.3%的聯(lián)合治療組患者因為治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)（AEs）而中斷Avutometinib或 Defactinib 的治療，當(dāng)中 4.9%的患者是由于血肌酸磷酸激酶（CPK）升高而中斷治療。在單藥治療組中，超過 20%的患者報告的最為常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs）包含惡心（任何程度，55.7%；≥3 級，4.3%）、腹瀉（71.4%；4.3%）、CPK 升高（50.0%；22.9%）、外周水腫（48.6%；0%）、嘔吐（40.0%；5.7%）、視力模糊（41.4%；1.4%）、痤瘡樣皮炎（38.6%；8.6%）、疲勞（38.6%；2.9%）、皮疹（37.1%；1.4%）、皮膚干燥（32.9%；0%）以及貧血（27.1%；11.4%）。對于 Avutometinib 與Defactinib 的聯(lián)合使用，20%以上患者最為常見的 TRAEs 涵蓋惡心（任何等級，61.7%；等級≥3，0%）、腹瀉（49.4%；3.7%）、CPK 升高（48.1%；18.5%）、外周水腫（42.0%；1.2%）、嘔吐（37.0%；0%）、視力模糊（35.8%；0%）、痤瘡樣皮炎（34.6%；2.5%）、疲勞（33.3%；3.7%）、皮疹（30.9%；2.5%）、皮膚干燥（22.2%；0%）以及貧血（17.3%；3.7%）。

       四、Avutometinib+Defactinib研究展望

       此外，Avutometinib 與Defactinib聯(lián)合療法在 RAMP301試驗（NCT06072781）的3 期確認(rèn)性試驗中正接受評估，且要與標(biāo)準(zhǔn)化療或者激素療法做對比。3 期的 RAMP201 試驗（NCT04625270）也在針對復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者的聯(lián)合用藥狀況展開研究，當(dāng)下已經(jīng)完成了劑量優(yōu)化、劑量擴(kuò)大以及低劑量評估隊列的入組相關(guān)工作。RAMP301 屬于3 期、開放標(biāo)簽以及隨機(jī)化的研究，其研究的對象為復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者，研究的內(nèi)容是 Avutometinib+Defactinib聯(lián)合治療和研究者所選擇的治療方式。港安健康國際醫(yī)療補(bǔ)充，次要終點(diǎn)涵蓋了總生存期（OS）、研究者評估的無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀反應(yīng)率（ORR）、反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、不良事件（AEs）發(fā)生的頻次和嚴(yán)重程度、藥代動力學(xué)以及健康相關(guān)的生活質(zhì)量。

       實驗組的患者接受 Avutometinib 3.2 毫克，每周兩次，同時外加 Defactinib 200 毫克，每日兩次，持續(xù)21天，休息7 天，以 28天作為一個周期。在活性對比組之中，患者接受聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星、紫杉醇、托泊替康、阿那曲唑或者來曲唑進(jìn)行治療，周期也是28 天?；颊弑仨氃谙惹爸辽俳?jīng)歷過一次全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者復(fù)發(fā)、ECOG 表現(xiàn)為 1級及更低、器官功能正常、既往治療相關(guān)的毒性反應(yīng)已經(jīng)完全恢復(fù)，并且同意對具備生育能力的患者采取高效的避孕措施，才有參與試驗的資格。要是患者在研究開始前4 周內(nèi)接受過全身性的抗癌治療、并存高級別卵巢癌、存在有癥狀的腦轉(zhuǎn)移或者脊髓壓迫、有醫(yī)學(xué)層面上具有意義的橫紋肌溶解病史或者需要全身性治療的活動性感染，那么就不符合參與試驗的條件。此項研究預(yù)計招募270名患者，預(yù)計完成的時間為2031 年2 月。

       總之，Avutometinib（VS-6766）與 defactinib 組合治療 KRAS突變復(fù)發(fā)性低級別漿液性卵巢癌為這一難治疾病的治療帶來了新的曙光。盡管目前仍存在一些問題和挑戰(zhàn)，但通過不斷的研究和探索，有望為患者提供更有效的治療方案，改善他們的生活質(zhì)量和預(yù)后。相信在不久的將來，這一領(lǐng)域?qū)〉酶嗟耐黄坪瓦M(jìn)展，為攻克婦科惡性腫瘤帶來更大的希望。

       參考文獻(xiàn)：

       1Punekar Salman R,Velcheti Vamsidhar,?Neel Benjamin G,et al. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies.Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19: 637-655

       2. Verastem Oncology receives orphan drug designation from FDA for avutometinib alone or in combination with defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer. News release. Verastem Oncology. March 5, 2024. Accessed March 6, 2024.

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