抗癌“黑科技”電場(chǎng)療法，顯著增加非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移總生存期，有望2024年上市！

       在過往的數(shù)年中，一種嶄新的癌癥治療方式——腫瘤治療電場(chǎng)（Tumor Treating Fields，簡(jiǎn)稱為TTF）慢慢被公眾所知曉。腫瘤電場(chǎng)治療屬于一種憑借特定頻率的交變電場(chǎng)來阻礙癌細(xì)胞分裂，進(jìn)而遏制癌細(xì)胞生長或是轉(zhuǎn)移的醫(yī)治手段。其是通過在患者的皮膚表層安放特制的絕緣電極貼片，形成低強(qiáng)度的交變電場(chǎng)，穿透皮膚以及身體組織，徑直作用于腫瘤所在部位。

       作為一種非侵入式的物理治療方法，腫瘤電場(chǎng)治療主要用于應(yīng)對(duì)部分種類的腦癌與肺癌，吸引了眾多患者及其家屬的目光。不過，針對(duì)這種新興的療法，更多的人心中充滿疑惑：這究竟是一種科學(xué)的醫(yī)治途徑，亦或是又一個(gè)頂著高科技名頭的騙局？著眼于全球范圍，肺癌依舊是在導(dǎo)致死亡的癌癥中位居榜首，即便靶向、免疫治療取得了顯著的成果，但此類治療方式具有一定的毒性，肺癌患者的耐受能力和依從性都遭遇極大考驗(yàn)！研究人員始終在探索全新的治療模式，以使患者盡可能地規(guī)避藥物帶來的副作用、放療造成的并發(fā)癥，在獲取更優(yōu)治療成效的同時(shí)確保高品質(zhì)的生活。

       2024年6月4日，于美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布的METIS III期臨床研究結(jié)果表明，電場(chǎng)治療（TTFields）跟最 佳支持治療（BSC）相結(jié)合，對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移患者有著顯著療效，在添加電場(chǎng)治療后，肺癌患者的平均腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)間由 11.3個(gè)月延長至21.9個(gè)月，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低 33%。

       一、腫瘤電場(chǎng)治療到底是不是智商稅？

       電場(chǎng)主要借助兩種機(jī)制來抵御癌細(xì)胞。其一，因?yàn)榘┘?xì)胞在增殖期間擁有特殊的幾何排布形態(tài)，并且涵蓋帶電的細(xì)胞成分。所以，施加的電場(chǎng)能夠讓這些帶電細(xì)胞變得紊亂，使其“不知所措”，從而損害其正常機(jī)能，并最終致使細(xì)胞凋亡。另外，癌細(xì)胞內(nèi)包含一些類似“馬達(dá)”的微型結(jié)構(gòu)件，能夠助力癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，而腫瘤電場(chǎng)療法能夠?qū)@些“馬達(dá)”加以干擾和抑制，令它們無法正常運(yùn)轉(zhuǎn)。在癌細(xì)胞分裂的中期，電場(chǎng)作用于微管蛋白的聚合過程，阻擋紡錘體的形成，使得染色體不能正常分離；在癌細(xì)胞分裂的末期，電場(chǎng)把電荷推向分裂細(xì)胞的頸部，破壞癌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)。

       正是由于這兩種機(jī)制發(fā)揮了作用，處于治療電場(chǎng)中的腫瘤細(xì)胞的分裂速度被減緩，甚至死亡，由此抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，而正常細(xì)胞在特定頻率的交變電場(chǎng)里，所受到的影響比癌細(xì)胞小眾多，副作用極小。更為關(guān)鍵的是，這種治療手段并非僅僅針對(duì)局部的腫瘤病灶，而是全方位清理掉體內(nèi)存在的癌細(xì)胞，將敵人盡數(shù)剿滅。

       站在細(xì)胞生物學(xué)的視角，早在 20 世紀(jì)60 年代，科研人員就覺察到電場(chǎng)能夠左右細(xì)胞的舉動(dòng)。2004 年，以色列科學(xué)家 Yoram Palti教授以及其團(tuán)隊(duì)率先提出利用交變電場(chǎng)干擾癌細(xì)胞分裂這一構(gòu)想。這些新發(fā)現(xiàn)為腫瘤電場(chǎng)治療技術(shù)筑牢了堅(jiān)實(shí)的理論根基。此外，眾多的體外實(shí)驗(yàn)探究也證實(shí)了腫瘤電場(chǎng)治療對(duì)癌細(xì)胞的遏制效果。譬如，2007 年發(fā)布于《PNAS》（美國國家科學(xué)院院刊）的研究表明，腫瘤電場(chǎng)治療能夠明顯抑制多種癌細(xì)胞的增殖；2010年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤電場(chǎng)治療能夠增進(jìn)化療藥物的治療成效，呈現(xiàn)出協(xié)同作用。2018 年《Scientific Reports》（科學(xué)報(bào)告）上的一項(xiàng)研究指出，腫瘤電場(chǎng)治療能夠強(qiáng)化放療對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的殺傷效力。

       在動(dòng)物模型中，腫瘤電場(chǎng)治療同樣展現(xiàn)出了出色的抗腫瘤功效：2007年的研究表明，腫瘤治療電場(chǎng)能夠極大限度地抑制小鼠皮下移植的人類肺癌腫瘤的生長。2014年發(fā)表在《Clinical Cancer Research》（臨床腫瘤研究）上的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合化療可以顯著延長攜帶肺癌腦轉(zhuǎn)移的大鼠的生存期。

       二、振奮人心的METIS III期臨床研究結(jié)果

       METIS [NCT02831959]屬于一項(xiàng)針對(duì)立體定向放射外科治療聯(lián)合或者不聯(lián)合 TTFields療法展開的3 期研究，主要面向患有 1 -10處腦轉(zhuǎn)移病灶的非小細(xì)胞肺癌患者?？傆?jì)298名成年患者參與到了本項(xiàng)研究當(dāng)中，在進(jìn)行 SRS之后，隨機(jī)接受 TTFields療法與支持治療的聯(lián)合，或者僅僅接受支持治療。這里的支持治療涵蓋了諸如類固醇、抗癲癇藥物、抗凝血?jiǎng)?、疼痛控制或者惡心控制等一系列的藥物治療。依照治療醫(yī)生的判斷，該研究當(dāng)中的兩組患者均具備接受非小細(xì)胞肺癌全身性治療的資格。存在已知腫瘤突變且能使用靶向藥物進(jìn)行治療的患者并未納入到此次研究范圍。

       METIS研究的核心終點(diǎn)為首次顱內(nèi)進(jìn)展所歷經(jīng)的時(shí)間，從首次SRS 治療的當(dāng)日起，一直到出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展或者神經(jīng)性死亡（依照 RANO-BM 標(biāo)準(zhǔn)），以率先發(fā)生的情況來看。通過累積發(fā)生函數(shù)來算出顱內(nèi)進(jìn)展的時(shí)間?；颊叩膾呙杞Y(jié)果由獨(dú)立且盲法的放射學(xué)審查委員會(huì)進(jìn)行評(píng)定。次要終點(diǎn)包含但不限于至遠(yuǎn)處進(jìn)展的時(shí)長、至神經(jīng)認(rèn)知衰竭的時(shí)間、總生存期、至第二次顱內(nèi)進(jìn)展的時(shí)間、生活質(zhì)量以及不良事件。倘若成功，關(guān)鍵的次要終點(diǎn)（至神經(jīng)認(rèn)知衰竭時(shí)間、總生存期以及影像學(xué)緩解率）計(jì)劃在標(biāo)簽聲明里得以運(yùn)用。有關(guān)次要終點(diǎn)的全面分析目前仍在進(jìn)行。依據(jù)腦轉(zhuǎn)移的病灶數(shù)量（1 -4 處或者 5 -10處轉(zhuǎn)移）、過往全身治療情況以及腫瘤組織學(xué)來對(duì)患者予以分層。在確定了第二次顱內(nèi)進(jìn)展之后，允許患者交叉到實(shí)驗(yàn)組接受TTFields 治療。

       METIS 研究入組了 298 名存在1-10 處 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的成年患者，他們?cè)诮邮芰Ⅲw定向放射外科 (SRS) 治療后隨機(jī)分配接受 TTFields 療法和最 佳支持療法 (BSC) (n=149) 或單獨(dú)接受 BSC (n=149)。METIS研究達(dá)到了其主要終點(diǎn)，表明延長至顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善。

       接受 TTFields 療法和 BSC 療法的患者中位至顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間為 21.9 個(gè)月，單獨(dú)接受 BSC 療法的患者為 11.3 個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比=0.67；P=0.016）。接受TTFields 療法的中位持續(xù)時(shí)間為 16 周，中位使用率為 67%。各組患者之間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線和特征非常平衡。

       接受 TTFields 療法的患者無惡化生存期有所改善，TTFields 療法組的無惡化生存期中位時(shí)間未達(dá)到，對(duì)照組為 7.7 個(gè)月（P=0.038）。在 EORTC QLQ C30 和 BN20 患者問卷的大部分量表和項(xiàng)目評(píng)估中，接受 TTFields 治療的患者呈積極趨勢(shì)。某些生活質(zhì)量參數(shù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，包括整體健康狀況（P=0.036）、身體機(jī)能（P=0.037）和疲勞（P=0.032）。TTFields 療法組的患者報(bào)告中認(rèn)知功能沒有惡化。與之前的臨床研究一致，TTFields 療法耐受性良好，沒有附加全身毒性。

       關(guān)鍵次要終點(diǎn)的初步分析未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨機(jī)接受 TTFields 療法聯(lián)合BSC療法的患者的中位總生存期為 11.3 個(gè)月，單獨(dú)接受 BSC 療法的患者中位總生存期為 10.6 個(gè)月。在長達(dá) 12 個(gè)月的時(shí)間內(nèi)觀察到有利于使用 TTFields 療法的生存趨勢(shì)，但這種趨勢(shì)并未持續(xù)超過一年。對(duì)次要終點(diǎn)的全面分析正在進(jìn)行中。

       這些數(shù)據(jù)已由 Mehta 博士于 2024 年 6 月 3 日星期一上午 10:24（美國中部夏令時(shí)間）在 ASCO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤會(huì)議期間的口頭報(bào)告（摘要編號(hào) 2008）中介紹。Novocure 計(jì)劃將這些研究結(jié)果發(fā)表在同行審閱的科學(xué)期刊上，并提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

       三、理性看待腫瘤電場(chǎng)治療：優(yōu)勢(shì)與局限并存

       和傳統(tǒng)的手術(shù)以及放療作對(duì)比，腫瘤電場(chǎng)治療屬于非侵入式的，故而不會(huì)給人體帶來創(chuàng)傷。再者，對(duì)比化療而言，腫瘤電場(chǎng)治療產(chǎn)生的全身性毒副作用顯著更少。最為常見的不良狀況為電極貼片所在處的皮膚受到刺激，不過通常來講程度并不嚴(yán)重。與此同時(shí)，在運(yùn)用腫瘤電場(chǎng)治療以后，患者能夠在平日生活里持續(xù)展開治療，無需頻繁地前往醫(yī)院。尤為重要的是，研究顯示，腫瘤電場(chǎng)治療能夠增強(qiáng)化療和放療的成效，這給聯(lián)合治療的策略給予了新的抉擇和思考方向。

       然而這種治療手段也有著一定的局限和爭(zhēng)議。

       1.使用存在困難：一般情況下，患者每天需要花費(fèi)較長時(shí)間（至少18小時(shí)）佩戴腫瘤電場(chǎng)治療的相關(guān)設(shè)備，這或許會(huì)在不同程度上對(duì)患者的日常生活形成影響。

       2.效果有個(gè)體差別：并非所有患者都能夠通過腫瘤電場(chǎng)治療獲取到明顯的臨床獲益。

       3.費(fèi)用偏高：當(dāng)下腫瘤電場(chǎng)治療的總體費(fèi)用高昂，這致使一部分患者對(duì)這種技術(shù)望而卻步。比如說，在美國，一款用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤電場(chǎng)治療系統(tǒng)的費(fèi)用，在沒有商業(yè)保險(xiǎn)的時(shí)候，居然達(dá)到了21000 美元/月。

       腫瘤電場(chǎng)治療的成效毫無疑問是令人欣喜的，但這并非意味著該項(xiàng)技術(shù)沒有任何缺陷。就目前而言，腫瘤電場(chǎng)治療作為一項(xiàng)新興的技術(shù)，在具備眾多優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，也存在一些爭(zhēng)議和挑戰(zhàn)。在 2020 年，中國食品藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已經(jīng)準(zhǔn)許了腫瘤電場(chǎng)治療設(shè)備用于新發(fā)和復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的上市申請(qǐng)。盡管國內(nèi)還未批準(zhǔn)此設(shè)備用于肺癌，但是相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在熱烈開展當(dāng)中，相信在不遠(yuǎn)的將來，肺癌患者同樣能夠從中受益。

       四、結(jié)語

       身為患者及家屬，需理性對(duì)待此項(xiàng)新興技術(shù)。當(dāng)下而言，要是存在契機(jī)，能夠在主治醫(yī)生的引領(lǐng)下，思索加入腫瘤電場(chǎng)治療的肺癌臨床試驗(yàn)，這不單會(huì)使自身獲益，也會(huì)給醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)一份力量。另外，有關(guān)腫瘤電場(chǎng)治療肺癌的研究始終在持續(xù)開展，眾人能夠一直留意這些研究的最新動(dòng)態(tài)，為未來可能存在的使用機(jī)遇奠定一定的基石。

       我們有理由相信，在不久之后，腫瘤電場(chǎng)治療在肺癌治療范疇必能大放光芒，獲取更為令人欣喜的突破，給更多的肺癌患者送去健康佳音。

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