MEK抑制劑研究進(jìn)展

       在癌癥治療領(lǐng)域，針對細(xì)胞內(nèi)信號通路的靶向治療一直是研究的熱點(diǎn)。MEK（絲裂原活化蛋白激酶激酶）作為MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號通路中的關(guān)鍵激酶，其抑制劑的研究取得了顯著的進(jìn)展，為腫瘤治療帶來了新的希望。

       或許很多人會說：“我從來沒有聽說過MEK這個(gè)靶點(diǎn)呀？”但是，肯定有很多人聽說過一條頗有名氣的信號通路——MAPK。在包括NSCLC、黑色素瘤和結(jié)腸癌在內(nèi)的多種腫瘤中，這一通路均被發(fā)現(xiàn)存在激活。

       一、什么是MEK

       MEK處于 RAS-RAF-MEK-ERK通路的中間環(huán)節(jié)，該通路在細(xì)胞增殖、分化和存活中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)這一通路發(fā)生異常激活時(shí)，會導(dǎo)致細(xì)胞的異常生長和癌癥的發(fā)生發(fā)展。因此，抑制MEK 的活性成為了一種有潛力的癌癥治療策略。

       MEK是一種雙重特異性蛋白激酶（線粒體活性蛋白激酶）的編碼基因，除此之外，它還有一個(gè)非常洋氣的名字叫做MAP2K。所謂激酶，我們可以理解為使其它分子“激動(dòng)”的酶。當(dāng)MEK把自身ATP的高能磷酸“獻(xiàn)給”另一個(gè)蛋白（也稱作底物分子磷酸化）的時(shí)候，這個(gè)蛋白的某些氨基酸便能夠“激動(dòng)地”收獲這一磷酸，該蛋白也因此獲得了更高的能量。

       我們可以把MAPK信號通路想象成從細(xì)胞表面通往細(xì)胞核的一條高速公路，那么該通路的每一個(gè)分子都是一個(gè)重要的傳遞使者（細(xì)胞內(nèi)信使），它們通過磷酸化方式來傳遞信息。我們所關(guān)注的MEK蛋白激酶位于MAPK信號通路的中游，在上游，它可以被RAS和RAF相繼激活；而在下游，MEK能夠作用于該通路最后的一個(gè)信號分子——ERK。當(dāng)磷酸化的ERK進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)時(shí)，便有可能改變細(xì)胞從生長發(fā)育到增殖分化的多種生理過程，給身體健康帶來很大的麻煩。

MAPK信號通路示意圖

圖片來源：http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.12.001

       這些信使分子看似有點(diǎn)陌生，但在比如非小細(xì)胞肺癌NCCN指南所推薦的八大檢測靶點(diǎn)中，EGFR、KRAS和BRAF三個(gè)靶點(diǎn)的突變都與MAPK信號通路異常有關(guān)。并且，這三個(gè)基因在NSCLC中一點(diǎn)也不罕見，發(fā)病率加起來甚至能夠達(dá)到70%~80%。由于迄今為止，ERK仍然是MEK 蛋白激酶唯一已知的作用分子。這種緊密的選擇性使得MEK在把控MAPK通路的信號傳遞上發(fā)揮了重要的戰(zhàn)略作用，許多針對該信號通路的藥物也將研發(fā)目標(biāo)放在抑制這一關(guān)鍵的蛋白上。

       目前已知的蛋白激酶的根據(jù)其作用位點(diǎn)主要分為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶和組氨酸蛋白激酶。而MEK之所以屬于雙重性激酶，正是因?yàn)槠渥饔梦稽c(diǎn)不是一個(gè)，而是兩個(gè)！它既可以選擇性地磷酸化底物分子的絲氨酸/蘇氨酸，同時(shí)也能夠磷酸化酪氨酸。

       除了能夠激活其它蛋白外，MEK的獨(dú)特意義也體現(xiàn)在其自身能夠被其上游的蛋白激活。了解了蛋白的功能后，再來看其結(jié)構(gòu)或許會容易許多。MEK有三個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域（圖1），其中部的核心結(jié)構(gòu)域包含有ATP和催化位點(diǎn)，其它的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域則分別起著連接的功能，負(fù)責(zé)與其它蛋白相互作用。實(shí)際上，MEK屬于一個(gè)龐大的蛋白家族，該家族成員能夠由7個(gè)不同的基因所編碼，其中的MEK1和MEK2具有重要意義。

       二、MEK抑制劑有哪些靶向藥獲批上市了？

       近年來，多種 MEK抑制劑被研發(fā)出來，并在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出了一定的療效。這些抑制劑通過與MEK 蛋白結(jié)合，阻斷其磷酸化活性，從而抑制下游信號的傳遞。

       截止2024年5月，全球已上市5款MEK1/2抑制劑：

       1.阿斯利康：司美替尼（Selumetinib、科賽優(yōu)），國內(nèi)已上市，可醫(yī)保報(bào)銷；

       作用靶點(diǎn)：MEK

       規(guī)格劑量：10毫克*60粒；25毫克*60粒

       中國上市：2023年5月國內(nèi)首次獲批上市

       醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)癥/報(bào)銷條件：醫(yī)保乙類，用于 3 歲及 3 歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的 1 型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）兒科患者的治療；醫(yī)保報(bào)銷前價(jià)格：10毫克*60粒（11187元/盒）；25毫克*60粒（22560元/盒）

       用法用量：服用方法是空腹（餐前2小時(shí)或餐后1小時(shí)），用水送服，不可掰開膠囊或咀嚼，劑量為25mg/m2每天兩次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

       臨床效果：司美替尼的獲批是基于開放標(biāo)簽、多中心的單臂研究SPRINT試驗(yàn)（NCT01362803），參與該試驗(yàn)的NF1兒童患者攜帶無法通過手術(shù)治療的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，司美替尼的治療使患者的總緩解率（ORR）達(dá)到66%，所有患者均達(dá)到部分緩解，且有82%的患者持續(xù)緩解至少12個(gè)月。

       2.諾華：曲美替尼(Trametinib、邁吉寧)，國內(nèi)已上市，可醫(yī)保報(bào)銷；

       作用靶點(diǎn)：BRAF V600E

       中國上市：2022年3月，首次國內(nèi)獲批上市

       2024年最新價(jià)格：9976.5元/盒

       醫(yī)保報(bào)銷：醫(yī)保乙類，可醫(yī)保報(bào)銷

       用法用量：口服，2mg，每日一次，需聯(lián)合甲磺酸達(dá)拉非尼治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性反應(yīng)。

       3.羅氏/Exelixis：考比替尼（Cobimetinib）；

       藥品英文名：Cobimetinib

       美國獲批上市：2015年11月首次獲批上市

       美國版價(jià)格：8103美金/盒中國上市：國內(nèi)未獲批上市

       醫(yī)保報(bào)銷：未在國內(nèi)上市，不能醫(yī)保報(bào)銷

       適應(yīng)癥：1、考比替尼是一種激酶抑制劑，適用為患者有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤有一個(gè)BRAF V600E或V600K突變，與威羅菲尼聯(lián)用的治療。2、使用限制：考比替尼不適用為有野生型BRAF黑色素瘤患者的治療。用法用量：

       推薦劑量：每28天一個(gè)療程，前21天每天一次口服60 mg，28天為一周期，直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。

       臨床效果：

       黑色素瘤：維莫非尼聯(lián)合考比替尼治療BRAF突變的晚期黑色素瘤患者，無進(jìn)展生存期PFS為12.3個(gè)月，比威羅非尼單藥組（PFS7.2月）延長5個(gè)月

       結(jié)直腸癌：PDL1單抗阿特朱單抗聯(lián)合考比替尼治療KRAS突變的結(jié)直腸癌患者，有效率ORR是20%。試驗(yàn)中也包含微衛(wèi)星穩(wěn)定MSS的結(jié)直腸癌患者，此類患者單用免疫治療的療效一般，但聯(lián)合考比替尼后可以改善免疫微環(huán)境來提高M(jìn)SS患者的整體免疫療效。

       4.輝瑞：比美替尼（Binimetinib）；

       美國上市：2018年6月份首次獲批上市

       中國獲批上市：國內(nèi)未獲批上市

       適應(yīng)癥：比美替尼是一種激酶抑制劑，與康奈非尼（encorafenib）聯(lián)合用于治療患有BRAFV600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

       5、科州制藥：妥拉美替尼（tunlametinib，商品名：科露平），國內(nèi)已上市。

       作用靶點(diǎn)：MEK1/2

       2024年最新價(jià)格：9390元/瓶

       規(guī)格劑量：3mg*56粒/瓶

       中國上市時(shí)間：2024年3月

       醫(yī)保報(bào)銷適應(yīng)癥：截止2024年9月份，尚未納入醫(yī)保報(bào)銷目錄，不能醫(yī)保報(bào)銷

       首次獲批適應(yīng)癥：NRAS突變的晚期黑色素瘤，適用含抗 PD-1/PD-L1 治療失敗的 NRAS 突變的晚期黑色素瘤患者。

       用法用量：科露平可用于含抗PD-1/PD-L1 治療失敗的NRAS 突變的晚期黑色素瘤患者，推薦劑量是每次12mg，每日兩次口服（約每12小時(shí)服用一次），空腹或隨餐均可。

       臨床效果：

       在 2023 ASCO 年會上公布了妥拉美替尼針對晚期 NRAS 突變黑色素瘤患者的Ⅱ 期關(guān)鍵注冊臨床研究結(jié)果。該研究共納入 100 例晚期 NRAS 突變黑色素瘤患者，采用妥拉美替尼 12 mg 每日兩次連續(xù)給藥口服治療。95 例受試者納入有效性分析，主要研究終點(diǎn)——經(jīng)獨(dú)立影像評估委員會確認(rèn)的?ORR 為 34.7%，中位 PFS 為 4.2 個(gè)月，DCR 為 72.6%，其中既往接受過免疫治療患者 ORR 高達(dá) 39.1%。所有患者均納入安全性分析，安全性數(shù)據(jù)顯示，妥拉美替尼安全耐受性性良好，未發(fā)現(xiàn)非預(yù)期不良事件， 本研究未發(fā)生與研究藥物相關(guān)導(dǎo)致死亡的 AE。

       三、部分在研MEK抑制劑

       目前，多個(gè)MEK抑制劑已經(jīng)進(jìn)入不同的研發(fā)階段，涉及的企業(yè)包括復(fù)星醫(yī)藥、羅氏、NFlection Therapeutics、武田、恒瑞醫(yī)藥、輝瑞/Springworks Therapeutics、正大天晴、基石藥業(yè)、璧辰醫(yī)藥以及Pasithea Therapeutics等。

       1，FCN-159，2024年5月20日，復(fù)星醫(yī)藥的「FCN-159片」被CDE擬納入優(yōu)先審評，用于治療2歲及2歲以上兒童1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）相關(guān)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）；2024年4月，該藥被CDE納入優(yōu)先審評，用于治療成人樹突狀細(xì)胞和組織細(xì)胞腫瘤。

       2，Avutometinib，由羅氏研發(fā)，處于II期臨床階段，針對卵巢癌、胰腺癌、宮頸癌等多種癌癥。美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了突破性治療指定，將Avutometinib 和Defactinib（一種選擇性 FAK 抑制劑）的研究組合用于治療所有復(fù)發(fā)性低級別漿液性癌癥（LGSOC）患者，無論其在一種或多種先前的治療方案（包括基于鉑的化療）后的 KRAS 狀態(tài)如何。Avutometinib 單獨(dú)或與 defactinib 聯(lián)合使用也被美國食品藥品監(jiān)督管理局授予孤兒藥指定，用于治療 LGSOC。

       3，NFX-179，由NFlection Therapeutics研發(fā)，同樣處于II期臨床階段，用于治療1型神經(jīng)纖維瘤病等。

       4，TAK-733，由武田研發(fā)，針對家族性腺瘤性息肉和胃癌。

       5，SHR-7390，由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)，用于治療乳腺癌等實(shí)體瘤。

       6，Mirdametinib，由輝瑞和Springworks Therapeutics共同研發(fā)，針對叢狀神經(jīng)纖維瘤和實(shí)體瘤。

       7，TQ-B3234，由正大天晴研發(fā)，處于I期臨床階段，用于治療1型神經(jīng)纖維瘤病。

       8，CS-3006，由基石藥業(yè)研發(fā)，針對實(shí)體瘤。

       9，ABM-168，由璧辰醫(yī)藥研發(fā)，用于治療晚期實(shí)體瘤。

       10，CIP-137401，由Pasithea Therapeutics研發(fā)，目前處于臨床前階段，用于治療1型神經(jīng)纖維瘤病和努南綜合征。

       總之，MEK 抑制劑在癌癥治療中的研究進(jìn)展令人鼓舞，但仍有許多問題需要進(jìn)一步解決。隨著研究的不斷深入，相信MEK 抑制劑將在癌癥治療中發(fā)揮更重要的作用，為患者帶來更多的生存獲益和生活質(zhì)量的提高。未來，我們期待更多關(guān)于 MEK 抑制劑的創(chuàng)新性研究成果，為癌癥治療開辟更廣闊的前景，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)、更有效的腫瘤治療，為眾多癌癥患者帶來新的曙光。

       參考文獻(xiàn)：

       【1】Yaeger R, Corcoran R B. Targeting Alterations in the RAF-MEK Pathway. Cancer Discov. 2019 Mar;9(3):329-341.

       【2】Arcila ME, Drilon A, Sylvester BE, Lovly CM, Borsu L, Reva B, Kris MG, Solit DB, Ladanyi M. MAP2K1 (MEK1) Mutations Define a Distinct Subset of Lung Adenocarcinoma Associated with Smoking. Clin Cancer Res. 2015 Apr 15;21(8):1935-43.