罕見病ACH”救命藥”關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)達(dá)主要終點(diǎn)，每年長高6厘米！

       近日，Ascendis Pharma 披露了其在研療法 TransCon CNP（navepegritide）于 ApproaCH 試驗(yàn)中的積極頂線數(shù)據(jù)情況。研究分析表明，該試驗(yàn)達(dá)成了主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，TransCon CNP 顯著提高了軟骨發(fā)育不全兒童（年齡處于2 至11歲）患者的年化生長速度（AGV）。那韋培肽（navepegritide）屬于一款長效的C 型利鈉肽前藥，被用于軟骨發(fā)育不全的治療。并且，此藥已同時(shí)被美國食品和藥品監(jiān)督管理局以及歐盟委員會(huì)認(rèn)定為孤兒藥。

       軟骨發(fā)育不全屬于人類最為常見的矮小癥，是由編碼成纖維細(xì)胞生長因子受體3(FGFR3)基因當(dāng)中的一種常見致病突變所引發(fā)，這種突變會(huì)給骨骼生長的軟骨內(nèi)骨化過程帶來影響。針對軟骨發(fā)育不全發(fā)病機(jī)制的治療手段始終是一項(xiàng)重大卻尚未被滿足的需求。針對 FGFR3基因變異的藥物，當(dāng)下僅有一款 CNP藥物，即伏索利肽（Vosoritide)。C型利鈉肽(CNP)在人體里自然存在，是骨骼生長的正向調(diào)控因子，是有效的軟骨內(nèi)骨化刺激物，能夠和特定的受體相結(jié)合，啟動(dòng)能抑制過度活躍的 FGFR3通路的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，進(jìn)而阻止 FGFR3對軟骨細(xì)胞造成干擾。

       一、軟骨發(fā)育不全（ACH）-先天性遺傳性罕見骨病

       骨發(fā)育不良屬于先天性、遺傳性的罕見病癥，會(huì)對骨與軟骨的組織結(jié)構(gòu)及發(fā)育形成影響，為常染色體顯性遺傳病癥。其在人群中的發(fā)病幾率大概在 1/5000 至100,000之間，涵蓋了與數(shù)以百計(jì)遺傳缺陷相關(guān)的各種不同類型的骨和軟骨發(fā)育不良，在臨床上呈現(xiàn)的表型有差異，軟骨發(fā)育不全（ACH）屬于最為常見的類型，此外還包含假性軟骨發(fā)育不良、多發(fā)骨骺發(fā)育不良（MED）、脊椎骨骺發(fā)育不良（SED）等等，其中的絕大多數(shù)已被全球范圍內(nèi)納入罕見病的目錄之中。

       軟骨發(fā)育不全（ACH）大概每17,000 至28,000名的活產(chǎn)嬰兒中會(huì)有1 名出現(xiàn)（其中約20%是由父母遺傳），我國的兒童軟骨發(fā)育不全患兒大概有10000 人上下。兒童軟骨發(fā)育不全也被稱作胎兒型軟骨營養(yǎng)障礙、軟骨營養(yǎng)障礙性侏儒等，屬于由于軟骨內(nèi)骨化存在缺陷所致的先天性發(fā)育異常情況，是一種兒童罕見病。軟骨發(fā)育不全由成纖維細(xì)胞生長因子受體3(FGFR3)基因的功能增益突變所引發(fā)，屬于常染色體顯性遺傳。FGFR3及其抑制性下游信號(hào)通路的激活會(huì)致使軟骨內(nèi)骨化的速度減緩。幾乎所有軟骨發(fā)育不全患者的 FGFR3 跨膜編碼區(qū)均存在1138G→A(Gly380Arg)或者1138G→C(Gly380Arg)的致病突變。在過去的 20 年當(dāng)中，針對這些致病突變下游通路的界定和認(rèn)知為靶向治療提供了基礎(chǔ)。該疾病的特征為頭部明顯較大（大頭畸形）、上臂較短（根狀侏儒癥）以及身材矮矮小?。ㄅ缘淖罱K成人身高通常處于124cm 之間，男性則在132cm之間）。軟骨發(fā)育不全通常不會(huì)致使智力受到損傷，倘若連接頭頸部的骨頭未對腦干或者上脊髓形成壓迫，那么預(yù)期壽命和正常人接近。

       軟骨發(fā)育不全的最優(yōu)治療時(shí)機(jī)應(yīng)當(dāng)在生長板閉合之前進(jìn)行用藥，一旦錯(cuò)過這一生長發(fā)育的黃金時(shí)期，藥物所能起到的幫助將會(huì)十分有限。

       二、ApproaCH試驗(yàn)

       鑒于CNP類似物在治療軟骨發(fā)育不全方面存在希望，Ascendis Pharma研發(fā)出了一種具有緩釋且長效特性的 CNP（那韋培肽），期望能夠?yàn)樯L板提供更為平穩(wěn)的CNP 水平。為此，他們把 CNP 和一種無活性的載體分子相聯(lián)結(jié)，讓 CNP避免被清除，并且有望延長其對于生長板發(fā)揮的作用。在完成動(dòng)物機(jī)制驗(yàn)證研究之后，又在健康的成年男性中開展了 1期研究，結(jié)果表明這種長效的CNP 具備良好的耐受性，藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)契合每周給藥一次的需求。

       此次所公布的ApproaCH試驗(yàn)屬于一項(xiàng)關(guān)鍵的雙盲安慰劑對照試驗(yàn)，總計(jì)有 84名罹患軟骨發(fā)育不全的兒童（年齡處于2 - 11 歲）參與進(jìn)來，按照2 ：1 的比例被隨機(jī)分配為接受每周一次的TransCon CNP或者安慰劑治療。分析表明，試驗(yàn)達(dá)成了主要終點(diǎn)。在第52周的時(shí)候，接受TransCon CNP治療的兒童（n =57）的最小二乘（LS）平均 AGV 為5.89厘米/年，然而安慰劑組（n =27）患者的 LS 平均AGV 為4.41 厘米/年，兩組之間的 LS 平均差異是 1.49厘米/年（p<0.0001）。

       進(jìn)一步開展的亞組分析指出，接受TransCon CNP治療的2 至5 歲兒童（n =21）在第 52周時(shí)的LS 平均 AGV 為6.07厘米/年，而安慰劑組（n =10）的LS 平均 AGV 為5.06厘米/年，LS 平均差異為 1.02厘米/年（p = 0.0084）。接受TransCon CNP治療的5 - 11 歲兒童（n =36）在第 52周時(shí)的LS 平均 AGV 為5.79厘米/年，而安慰劑組（n =17）的LS 平均 AGV 為4.02厘米/年，LS 平均差異為 1.78厘米/年（p<0.0001）。

       TransCon CNP一直保持著與安慰劑相似的安全性，并且總體耐受性優(yōu)良，治療過程中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）大多數(shù)都是輕度的。

       TransCon CNP屬于一種處于研究階段的 C型利鈉肽（CNP）前體藥物，每周給藥一次，旨在給予患者活性CNP 的持續(xù)暴露。C型利鈉肽能夠通過阻擋 FGFR3 的活性，仿若松開抑制兒童生長的“剎車”。直接靶向軟骨發(fā)育不全的潛在病理生理學(xué)，從而促進(jìn)軟骨內(nèi)骨形成，讓患兒的生長速率恢復(fù)正常。

       三、其他臨床療法

       伏索利肽 （Vosoritide)

       歐洲藥品管理局（EMA）在2021 年準(zhǔn)許伏索利肽對 2歲及以上的軟骨發(fā)育不全患兒（直至生長板閉合）展開治療。基于針對3 個(gè)月至5 歲軟骨發(fā)育不全患兒臨床試驗(yàn)所有數(shù)據(jù)集合的評價(jià)，美國FDA 在 2023年 10月許可伏索利肽用于治療全部生長板開啟的軟骨發(fā)育不全患兒（也就是從出生起始）。伏索利肽已經(jīng)在46 個(gè)國家被批準(zhǔn)用以治療軟骨發(fā)育不全兒童，于日本和澳大利亞，從出生到生長板閉合的這段時(shí)期都能夠加以運(yùn)用。

       在II期臨床探究中，經(jīng)過 60個(gè)月的治療，年化生長速度（AGV）提升了 1.35厘米/年，治療 60個(gè)月時(shí)身高增加了 9.08厘米；在III期臨床研究里，治療 1年時(shí)年化生長速度（AGV）改良了1.57厘米/年，治療 1年時(shí)身高增進(jìn)了 0.28；最新的II期臨床研究顯示，觀察到 3 -59個(gè)月年齡的患者接受 52周的治療，除去身高的改變，身體比例、顱骨以及腦形態(tài)（涵蓋枕骨大孔、腦室和腦實(shí)質(zhì)的尺寸）的變動(dòng)較為顯著。

       伏索利肽 （Vosoritide)具備良好的耐受性，副作用發(fā)生的幾率不存在明顯差異，5 歲以下和較大年齡的患者在安全性方面相近，III期臨床研究未上報(bào)與治療有關(guān)的嚴(yán)重不良情況。

       英菲格拉替尼(Infigratinib)

       英菲格拉替尼屬于一種口服型且具備生物可利用性的 FGFR1 -3 選擇性的抑制劑，在針對由 FGFR2突變所驅(qū)使的曾經(jīng)接受過治療或者轉(zhuǎn)移性的肝內(nèi)膽管癌的治療中呈現(xiàn)出良好前景。鑒于這些數(shù)據(jù)以及英菲格拉替尼對軟骨發(fā)育不全小鼠模型的骨表型（涵蓋枕骨大孔和骨性椎管的尺寸）所發(fā)揮的改善作用，針對軟骨發(fā)育不全兒童（年齡處于2.5- 16歲）的觀察性生長與干預(yù)的臨床試驗(yàn)已然開啟，以此對該種口服療法的安全性與有效性展開評估（PROPEL[NCT04035811]以及 PROPEL - 2[NCT04265651]）。2 期的劑量探尋研究（PROPEL- 2）表明，處于最高劑量組的英菲格拉替尼（0.25mg/kg/d）的患兒未曾出現(xiàn)和治療相關(guān)的不良事件，并且相較于之前的觀察性研究中的基線生長速度，平均每年能夠多長3cm。這些數(shù)據(jù)相當(dāng)振奮人心，特別是鑒于這種藥物為口服的小藥片，能夠撒在幼兒的食物之中。一項(xiàng)重要的 3期試驗(yàn)已于2023 年12 月啟動(dòng)（NCT06164951）。

       瑞夫明西普(Recifercept)

       一種具備配體捕獲作用的可溶性FGFR3分子（瑞夫明西普），能夠優(yōu)化軟骨發(fā)育不全小鼠模型的骨表型?；谶@一數(shù)據(jù)，Therachon Pharma 公司與輝瑞公司接連開發(fā)了此類潛在療法，并針對0-10 歲的軟骨發(fā)育不全兒童實(shí)施了觀察性和干預(yù)性臨床試驗(yàn)（NCT03794609以及 NCT04638153）。在 2022年，鑒于隨機(jī)分配接受瑞夫明西普治療的兒童相較安慰劑兒童來說，年生長速度沒有上升，這些試驗(yàn)因療效欠佳而被終止。

       SAR-442501

       2021 年，一種針對 FGFR3 的人單克隆抗體（SAR-442501）獲取了歐洲醫(yī)學(xué)管理局（EMA）所授予的孤兒藥認(rèn)定，目的是用于醫(yī)治軟骨發(fā)育不全的兒童。賽諾菲展開了一項(xiàng)觀察研究，針對 0至 10歲軟骨發(fā)育不全兒童實(shí)施縱向生長的測量數(shù)據(jù)收集工作，并對數(shù)字生物標(biāo)志物（像是家庭睡眠監(jiān)測儀器以及監(jiān)控體力活動(dòng)的可穿戴設(shè)備）的運(yùn)用狀況予以評估，以此當(dāng)作該 FGFR3 抗體化合物 2期干預(yù)試驗(yàn)的序曲。到了2023 年10 月，SAR-442501 的開放標(biāo)簽2 期研究在 0至 12 歲的軟骨發(fā)育不全兒童當(dāng)中開啟，每周進(jìn)行兩次皮下注射（NCT06067425）。

       美克洛嗪(Meclizine)

       美克洛嗪是一種現(xiàn)成的非處方口服抗組胺藥，常用于治療暈車，被認(rèn)為是治療軟骨發(fā)育不全癥的潛在方法，可促進(jìn)軟骨發(fā)育不全小鼠模型的縱向骨生長。這一發(fā)現(xiàn)促成了一項(xiàng)1a期試驗(yàn)，在12名5-11歲軟骨發(fā)育不全日本兒童中每天給予一次或兩次美克洛嗪，從而獲取藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。美克洛嗪的耐受性良好，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

       RBM-007

       RBM-007 屬于一種 RNA 適配體，能夠和FGF2實(shí)現(xiàn)特異性結(jié)合，進(jìn)而阻擋其與FGFR3相互接觸。相關(guān)研究指出，RBM-007 能夠挽回野生型小鼠脛骨里的 FGFR3 信號(hào)，讓軟骨發(fā)育不全患者誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中的軟骨細(xì)胞分化得以恢復(fù)，也能夠讓軟骨發(fā)育不全小鼠模型里的非正常生長回歸正?；；诖耍岢隽怂蛟S能有效治療軟骨發(fā)育不全的這一假設(shè)。當(dāng)前，RBM-007 在日本正處于早期臨床研發(fā)的階段。

       四、展望

       在過去的十年期間，首 個(gè)用于軟骨發(fā)育不全兒童的精準(zhǔn)療法（伏索利肽）已得到批準(zhǔn)，同時(shí)其他具有潛力的療法也在臨床研發(fā)的進(jìn)程之中。接下來的十年，不但要明確哪些藥物對于改善軟骨發(fā)育不全的并發(fā)癥效果最為顯著，而且還得進(jìn)一步明確這些新療法的利弊得失。能夠促進(jìn)軟骨發(fā)育不全嬰兒顱面部骨骼非正常發(fā)育改善以及顱底孔（特別是枕骨大孔）生長的藥物將會(huì)具有關(guān)鍵的潛在臨床價(jià)值。長期的臨床研究將會(huì)查明這些改善有無降低嬰兒猝死、睡眠呼吸障礙的出現(xiàn)概率，還有減壓和顱頜面手術(shù)的必要程度。未來的試驗(yàn)還會(huì)評判這些療法的最 佳起始時(shí)刻和劑量，以及是否能夠聯(lián)合運(yùn)用來增強(qiáng)治療效果。既然這些療法是由制藥公司研制開發(fā)的，所以一定要保證軟骨發(fā)育不全患兒在全球范圍之內(nèi)都能夠平等地獲取這些療法。此項(xiàng)工作需要國際方面以及政府與制藥公司相互合作，同時(shí)也離不開軟骨發(fā)育不全患者及其家人和支持組織的倡議與主動(dòng)參與。

       不管是當(dāng)下還是未來，都會(huì)存在軟骨發(fā)育不全患者以及他們的家人選擇不去運(yùn)用這些新藥物，特別是倘若新藥的主要作用是增多線性生長，就像臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)所體現(xiàn)的那樣。針對這些人而言，身材嬌小是其內(nèi)在個(gè)人身份的一個(gè)重要構(gòu)成部分，而并非是需要變更的特質(zhì)——這類觀點(diǎn)必須予以尊重。想要清楚這些新藥是否還會(huì)改變軟骨發(fā)育不全相關(guān)的基線發(fā)病概率和死亡概率，仍然需要長期的觀察資料。這些新療法永遠(yuǎn)沒辦法替代針對軟骨發(fā)育不全患者及其家庭的全生命周期看護(hù)、宣揚(yáng)、社區(qū)教育和政策扶持。

       參考資料：

       [1] Pivotal ApproaCH Trial of TransCon™ CNP (Navepegritide) Achieved Primary Objective, Demonstrated AGV Superior to Placebo. Retrieved September 17, 2024 from https://investors.ascendispharma.com/news-releases/news-release-details/pivotal-approach-trial-transcontm-cnp-navepegritide-achieved