KRAS抑制劑風(fēng)云：國產(chǎn)崛起，未來可期？

       KRAS G12C 抑制劑的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)拉開序幕，國產(chǎn)與進(jìn)口產(chǎn)品紛紛發(fā)力。目前，國內(nèi)已有多款 KRAS 抑制劑在研或上市，進(jìn)口產(chǎn)品也在積極推進(jìn)國內(nèi)臨床研究。

       日前，中國生物制藥發(fā)布公告稱，其附屬公司正大天晴與益方生物聯(lián)合開發(fā)的 KRAS G12C 抑制劑格索雷塞片（安方寧）獲批上市。該藥品適用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C 突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。值得一提的是，這是繼信達(dá)生物和勁方醫(yī)藥的氟澤雷塞片（達(dá)伯特）后，國內(nèi)第二款獲批上市的 KRAS G12C 抑制劑。

       一、KRAS 抑制劑市場(chǎng)現(xiàn)狀

       （一）國產(chǎn)產(chǎn)品

       1.達(dá)伯特

       信達(dá)生物和勁方醫(yī)藥的氟澤雷塞片（達(dá)伯特）是國內(nèi)首 款獲批上市的 KRAS G12C 抑制劑。

       2024 年 8 月 21 日，據(jù) NMPA 官網(wǎng)公示，信達(dá)生物 / 勁方醫(yī)藥合作開發(fā)的 KRAS G12C 抑制劑氟澤雷塞片獲批上市，用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的 KRAS G12C 突變型晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。這不僅是首個(gè)在國內(nèi)獲批的 KRAS 抑制劑，也是全球范圍內(nèi)首個(gè)獲批上市的國產(chǎn) KRAS 抑制劑。

       氟澤雷塞是一款特異性共價(jià)不可逆的 KRAS G12C 抑制劑，最初由勁方醫(yī)藥開發(fā)。它可有效抑制該蛋白介導(dǎo)的 GTP/GDP 交換從而下調(diào) KRAS 蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測(cè)試，也顯示了氟澤雷塞對(duì)于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。2021 年 9 月，勁方醫(yī)藥和信達(dá)生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，信達(dá)生物將作為獨(dú)家合作伙伴獲得氟澤雷塞在中國（包括中國大陸、中國香港、中國澳門及中國臺(tái)灣）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。

       氟澤雷塞本次獲批基于一項(xiàng)在中國開展的臨床 II 期單臂注冊(cè)研究（NCT05005234）結(jié)果。研究旨在評(píng)估氟澤雷塞單藥在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受且攜帶 KRAS G12C 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌受試者中的安全性、耐受性和療效，結(jié)果已全文發(fā)表于 JTO，氟澤雷塞總體耐受性良好。2023 年 4 月，信達(dá)生物在 AACR 大會(huì)上公布了氟澤雷塞單藥治療既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的 KRAS G12C 突變型晚期實(shí)體瘤患者的 I 期研究結(jié)果。該研究共納入 74 例患者，其中包括 67 例 NSCLC 患者。結(jié)果顯示，41 例 NSCLC 患者實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），研究者評(píng)估的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率分別為 61.2% 和 92.5%。

       2.安方寧

       中生制藥和益方生物聯(lián)合開發(fā)的格索雷塞片（安方寧）獲批上市，成為國內(nèi)第二款獲批的 KRAS G12C 抑制劑。

       2024 年 11 月 8 日，我國第二款 KRAS G12C 抑制劑 -- 格索雷塞片，獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于成人既往至少接受過一種系統(tǒng)性治療的 KRAS G12C 突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療。

       格索雷塞（Garsorasib，D-155，安方寧 ?）是一種強(qiáng)效且選擇性的口服 KRAS G12C 抑制劑，由益方生物與正大天晴合作研發(fā)。格索雷塞本次在中國獲批，主要是基于一項(xiàng)關(guān)鍵 II 期臨床研究（NCT05383898），結(jié)果同步發(fā)表在《柳葉刀》期刊中。本次共入組 123 例 KRAS G12C 突變非小細(xì)胞肺癌患者，中位年齡為 64 歲（范圍：59-68），中位隨訪時(shí)間為 7.9 個(gè)月（范圍：6.3-10.4）。結(jié)果顯示：格索雷塞的客觀緩解率（ORR）高達(dá) 50%（61/123，95% CI 41-59），疾病控制率（DCR）高達(dá) 89%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為 12.8 個(gè)月。

       （二）進(jìn)口產(chǎn)品

       安進(jìn)開發(fā)的 Sotorasib 和 BMS 開發(fā)的 Adagrasib 仍未在國內(nèi)正式獲批，但已在國內(nèi)開展多項(xiàng)臨床研究。

       安進(jìn)開發(fā)的 Sotorasib 是首 款獲批的靶向特定 KRAS 基因突變的抗癌療法，代表著針對(duì) KRAS 靶點(diǎn)藥物開發(fā)的重要里程碑。2021 年 5 月，美國 FDA 宣布 sotorasib 上市，用于治療攜帶 KRAS G12C 突變的非小細(xì)胞肺癌患者，這些患者至少接受過一種前期全身性治療。目前，安進(jìn)的 Sotorasib 已在國內(nèi)進(jìn)入治療非小細(xì)胞肺癌的 Ⅲ 期臨床階段。

       百時(shí)美施貴寶開發(fā)的 Adagrasib 是一款具有高度特異性的強(qiáng)力口服 KRAS G12C 抑制劑，不可逆且選擇性地結(jié)合至 KRAS G12C 并將其鎖定在非活性狀態(tài)，具有較長的半衰期，以實(shí)現(xiàn)持久和連續(xù)的 KRAS 抑制作用，并導(dǎo)致深而持久的抗腫瘤活性。此外，Adagrasib 能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發(fā)揮藥物效力。目前，Adagrasib 也正在國內(nèi)開展治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌的 Ⅲ 期臨床。

       二、聯(lián)合用藥——艾力斯與加科思的合作

       艾力斯與加科思就 KRAS G12C 抑制劑 glecirasib (JAB-21822) 及 SHP2 變構(gòu)抑制劑 JAB-3312 在中國大陸、港澳臺(tái)地區(qū)的研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化訂立獨(dú)家對(duì)外許可協(xié)議。

       （一）合作協(xié)議

       首付款 2 億元，達(dá)成里程碑時(shí)可獲得最高達(dá) 7 億元的開發(fā)及銷售里程碑付款，以及兩位數(shù)比例的凈銷售額提成。

       根據(jù)協(xié)議條款，加科思近期將收到約 2 億元款項(xiàng)，其中包括 1.5 億元首付款，以及約 5000 萬元研發(fā)費(fèi)用補(bǔ)償和其他付款。此外，在達(dá)成若干研發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑時(shí)，加科思可獲得最高達(dá) 7 億元的開發(fā)及銷售里程碑付款，且有權(quán)向艾力斯收取 glecirasib 及 JAB-3312 兩位數(shù)比例的凈銷售額提成，其中 JAB-3312 凈銷售提成最高至 20%。

       （二）臨床研究數(shù)據(jù)

       兩款抑制劑已在多國開展臨床試驗(yàn)，在中國的上市申請(qǐng)已被國家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評(píng)。

       Glecirasib (JAB-21822) 是加科思自主研發(fā)的 KRAS G12C 抑制劑。目前，加科思已在中國、美國、歐洲及以色列多國啟動(dòng)多項(xiàng)針對(duì) KRAS G12C 突變的晚期實(shí)體瘤患者的 1/2 期臨床試驗(yàn)，包括在中國進(jìn)行的非小細(xì)胞肺癌的單藥關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)、非小細(xì)胞肺癌的 glecirasib 加 SHP2 抑制劑 JAB-3312 的 3 期臨床試驗(yàn)、治療胰腺癌的單藥關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，以及與 JAB-3312 聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌及與西妥昔單抗聯(lián)用治療結(jié)直腸癌的 1/2 期臨床試驗(yàn)。

       目前數(shù)據(jù)如下：

       臨床前研究：加科思曾在 2022 年 ESMO Asia 大會(huì)上展示了 glecirasib (JAB-21822) 與 JAB-3312 聯(lián)合使用的臨床前研究結(jié)果，表明二者的組合在多個(gè) KRAS G12C 抑制劑耐藥模型中協(xié)同抑制了腫瘤生長，這意味著該組合有望克服癌癥患者對(duì) KRAS G12C 抑制劑的耐藥性.

       臨床研究：加科思開展了一項(xiàng) I/IIa 期臨床研究 (NCT05288205) 來評(píng)估 glecirasib 與 JAB-3312 聯(lián)合用藥的效果 。截至 2023 年 4 月 7 日，該研究共招募了 60 例 KRAS p.G12C 突變的實(shí)體瘤患者，其中包括 50 例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、9 例結(jié)直腸癌和 1 例胰腺癌患者。研究結(jié)果顯示，在未接受過 KRAS G12C 抑制劑治療的 NSCLC 患者中，客觀緩解率（ORR）為 50％（14/28），疾病控制率（DCR）為 100％；在接受過 KRAS G12C 抑制劑治療的 NSCLC 患者中，ORR 為 14.3％（1/7），DCR 為 57.1％。在所有劑量組中，治療相關(guān)的 3 級(jí)及以上不良事件發(fā)生率為 36.7％。該研究初步證實(shí)了 glecirasib 與 JAB-3312 聯(lián)合用藥的安全性和有效性，為后續(xù)的注冊(cè)臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。

       艾力斯與加科思的這兩款藥物在中國已經(jīng)被納入優(yōu)先審評(píng)，意味著它們?cè)谥委熛嚓P(guān)疾病方面可能具有顯著優(yōu)勢(shì)或填補(bǔ)了一定的臨床需求空白。對(duì)于 KRAS G12C 抑制劑 glecirasib (JAB-21822) ，若能成功上市，將為攜帶 KRAS G12C 突變的癌癥患者，尤其是非小細(xì)胞肺癌等常見癌癥類型患者提供新的治療選擇，有望改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。而 SHP2 變構(gòu)抑制劑 JAB-3312 也可能在聯(lián)合治療或針對(duì)特定癌癥信號(hào)通路異常的治療中發(fā)揮重要作用，與 glecirasib 形成互補(bǔ)或協(xié)同的治療策略，進(jìn)一步拓展癌癥精準(zhǔn)治療的手段和效果，值得醫(yī)藥行業(yè)及患者群體持續(xù)關(guān)注其后續(xù)審批結(jié)果和臨床應(yīng)用情況。

       參考文獻(xiàn)

       1.《KRAS Mutations in Cancer: Past, Present, and Future》，發(fā)表于《Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine》

       2.信達(dá)生物官方網(wǎng)站新聞稿及相關(guān)臨床研究報(bào)告

       3.中生制藥與益方生物的官方公告

       4.艾力斯與加科思發(fā)布的合作協(xié)議公告