KRAS抑制劑競(jìng)速賽：巨頭諾華掉隊(duì)，隱秘戰(zhàn)線暗流涌動(dòng)

       近日，KRAS賽道熱鬧非凡，作為早期最著名的不可成藥靶點(diǎn)之一，近幾年隨著Sotorasib以及Adagrasib的獲批上市，不僅打破了KRAS不可成藥的魔咒，同時(shí)也迅速激發(fā)了這一賽道的研發(fā)熱情。

       最近幾天，KRAS又迎來(lái)了重大突破，7月15日Revolution Medicines公布泛KRAS抑制劑RMC-6236的1b期臨床積極結(jié)果：RMC-6236單藥二線治療KRAS G12X突變PDAC（胰腺導(dǎo)管腺癌）患者，可使患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)8.1個(gè)月，疾病控制率（DCR）達(dá)近90%。據(jù)悉，Revolution Medicines已經(jīng)在準(zhǔn)備開展PDAC患者二線療法的臨床Ⅲ期試驗(yàn)，以比較每日一次的RMC-6236對(duì)比化療在二線PDAC患者治療的差異性。眾所周知，胰腺癌是最難以解決的腫瘤類型，而隨著RMC-6236的積極進(jìn)展，KRAS抑制劑的價(jià)值又得到了進(jìn)一步印證。

       與此同時(shí)，不僅在抗腫瘤適應(yīng)癥上全面開花，KRAS抑制劑在其他適應(yīng)癥上也有所斬獲，近期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)布的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，除了癌癥，KRAS靶向療法還可成功被用以治療一種稱之為動(dòng)靜脈畸形（AVM）的疾病。接受治療患者的癥狀顯著緩解，其中一位患者不再需要住在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），另一位患者則在治療后恢復(fù)受損的聽力。KRAS抑制劑對(duì)不同疾病的巨大治療潛力以及未充分競(jìng)爭(zhēng)的藍(lán)海市場(chǎng)，吸引了包括羅氏、諾華、BMS等多個(gè)巨頭在內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)，在全球范圍內(nèi)迅速開啟KRAS抑制劑軍備競(jìng)賽。

01 巨頭之爭(zhēng)

       Sotorasib和Adagrasib是目前僅有的兩款已上市KRAS G12C抑制劑，分別于2021年5月和2022年12月上市，其中前者來(lái)自安進(jìn)，后者來(lái)自Mirati Therapeutics（已被BMS收購(gòu)），Sotorasib獲批用于二線治療KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌，Adagrasib（MRTX849）也在同一適應(yīng)癥獲批上市，并將KRAS抑制劑的應(yīng)用擴(kuò)展與西妥昔單抗聯(lián)合用于KRAS G12C突變的結(jié)直腸癌。

       但這兩款藥物在上市后均遭遇了不同挫折，Sotorasib上市后的表現(xiàn)卻不盡如人意，2021年、2022年以及2023年銷售額分別僅有0.9億美元、2.85億美元、2.80億美元，遠(yuǎn)低于市場(chǎng)預(yù)期且甚至在需要放量的時(shí)候遭遇了銷售額下滑。禍不單行，2023年10月，F(xiàn)DA ODAC認(rèn)為Sotorasib Ⅲ期試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）無(wú)法被可靠地解釋，不能支持其療效優(yōu)勢(shì)，意味著可能面臨撤回加速批準(zhǔn)或退市風(fēng)險(xiǎn)。Adagrasib也并非一帆風(fēng)順，在被歐盟拒絕附條件批準(zhǔn)后跌跌撞撞半年后重新撞線，商業(yè)化表現(xiàn)自然也是一言難盡，去年前三季度僅僅拿下0.36億美元的銷售額，在被BMS全面接手商業(yè)化后，本年度第一季度也僅僅拿下2100萬(wàn)美元的銷售額，也大大不如預(yù)期。

       背后原因不難理解，Sotorasib與Adagrasib的臨床研究數(shù)據(jù)都不夠理想：ORR均在40%左右，PFS中位數(shù)改善約5個(gè)月，且均顯示一定肝毒性。不過(guò)Sotorasib和Adagrasib都將重頭戲放在了一線治療KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌之上，但并沒(méi)有將先發(fā)優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為商業(yè)化優(yōu)勢(shì)的兩款藥物，也將要面臨后面僅僅追趕的多款藥物的競(jìng)爭(zhēng)，競(jìng)爭(zhēng)者們就包括了羅氏、默沙東、諾華等多家巨頭。

       羅氏已率先發(fā)難，近日clinicaltrials網(wǎng)站顯示，羅氏啟動(dòng)了KRAS G12C抑制劑Divarasib（每日1次）對(duì)比Sotorasib（每日1次）或Adagrasib（每日2次）治療經(jīng)治KRASC G12C陽(yáng)性的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的頭對(duì)頭III期研究。該研究是第一項(xiàng)直接比較不同KRAS G12C抑制劑療效的III期臨床試驗(yàn)。羅氏的策略也很明確，等Sotorasib或Adagrasib獲得完全批準(zhǔn)并成為標(biāo)準(zhǔn)療法之后，再開始進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)，進(jìn)可攻退可守。而禮來(lái)以及默沙東的策略稍微激進(jìn)一些，和羅氏先從二線治療非小細(xì)胞肺癌出發(fā)不同的是，默沙東以及禮來(lái)各自的候選藥物MK-1084和Olomorasib甚至直接選擇沖擊一線療法，不過(guò)最早也需要等到2026年底預(yù)計(jì)讀取臨床數(shù)據(jù)，在時(shí)間上并不具備優(yōu)勢(shì)。

       2024年ASCO，禮來(lái)報(bào)告了其第二代KRAS抑制劑 Olomorasib（LY3537982）的1/2期研究LOXO-RAS-20001 中聯(lián)合K藥在NSCLC上的結(jié)果，其中Olomorasib的劑量為50mg BID或100mg BID。療效上展現(xiàn)出積極信號(hào)。經(jīng)治NSCLC的ORR 40%，DCR 81%; 一線NSCLC的ORR達(dá)到77%，DCR 88%。

圖1：目前KRAS抑制劑在非小細(xì)胞肺癌臨床布局情況

       但令人遺憾的是，巨頭中也已經(jīng)有人悄悄掉隊(duì)。就在近兩個(gè)月，諾華放棄了其臨床Ⅲ期的KRAS G12C抑制劑Opnurasib（JDQ443），從已公布的臨床數(shù)據(jù)看來(lái)，Opnurasib展現(xiàn)的不錯(cuò)療效數(shù)據(jù)。2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，諾華公布了Opnurasib單藥治療 KRAS G12C突變實(shí)體瘤的 Ib/II期研究數(shù)據(jù)。對(duì)于20名NSCLC患者，在所有劑量水平組的客觀緩解率（ORR）為45.0%，接受推薦劑量200mg BID的NSCLC患者的ORR可達(dá)57.1%，疾病控制率（DCR）達(dá)92.9%。諾華放棄的原因目前尚未得知，不過(guò)可以猜測(cè)的是，大概率是諾華對(duì)于目前其腫瘤管線的戰(zhàn)略調(diào)整，未來(lái)存在重新啟動(dòng)的可能性。

02 第二戰(zhàn)場(chǎng)

       以Sotorasib為代表的第一代KRAS抑制劑首先在GTP酶口袋中形成較為松散的藥物-蛋白相互作用，隨后迅速形成不可逆的共價(jià)結(jié)合。首個(gè)獲批的KRAS抑制劑sotorasib成功證明了抑制KRAS是可實(shí)現(xiàn)的，但是這種抑制劑僅對(duì)攜帶G12C突變的KRAS蛋白（約占20%）有效，而更多攜帶G12D和G12V突變的腫瘤患者不能從該藥物中受益，故G12D和G12V突變的腫瘤目前存在巨大尚未滿足的臨床需求。

圖2：HRS-4642 I 期臨床試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)來(lái)源：2023 ESMO）

       目前除了Mirati Therapeutics 研發(fā)的MRTX1133針對(duì)KRAS G12D之外，由恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的HRS-4642是一種高度選擇性的KRAS G12D抑制劑。在NCT05533463的I期研究中，18名攜帶KRAS G12D突變的晚期實(shí)體瘤患者（包括10名NSCLC患者）接受了治療。初步結(jié)果顯示，11名患者（61%）病情穩(wěn)定，6名患者（33%）的靶病變縮小。

       隨著上文中提到的Revolution Medicines開發(fā)的泛KRAS抑制劑RMC-6236在胰腺癌上取得的重大突破，將更多人的目光，也鎖定在了泛KRAS（pan-KRAS）抑制劑上，RMC-6236可以將親環(huán)蛋白A結(jié)合到所有形式的KRAS和相關(guān)的NRAS和H-RAS癌蛋白上。泛KRAS抑制劑優(yōu)點(diǎn)明顯，首先是更廣泛的覆蓋患者群體，其次還能被用于解決耐藥性問(wèn)題，如首先在KARS突變體中使用突變體選擇性抑制劑，產(chǎn)生耐藥性后再選用泛KRAS抑制劑，從而在后期獲得額外的臨床效益。不過(guò)目前除了RMC-6236之外，其他泛RAS抑制劑目前進(jìn)度較慢，仍需等待臨床驗(yàn)證。

       與此同時(shí)，分子膠藥物、組合策略與RTK-MAPK通路抑制、免疫療法及自噬抑制在治療KRAS突變腫瘤方面顯示出顯著前景。分子膠藥物通過(guò)將特定分子粘附在目標(biāo)蛋白上，抑制其功能，目前有包括三復(fù)合抑制劑以及靶向蛋白降解劑分子膠藥物正處于早期臨床開發(fā)階段。而作為如今癌癥治療的黃金療法，KRAS抑制劑同免疫療法的聯(lián)合治療同樣也在全速推進(jìn)狀態(tài)，索Sotorasib與K藥或阿替利珠單抗聯(lián)合使用顯示出協(xié)同效應(yīng)。

       除了同免疫療法的聯(lián)合治療之外，KRAS抑制劑同TCR-T細(xì)胞療法以及mRNA疫苗的聯(lián)用目前也還在臨床前期，mRNA-5671 由Moderna開發(fā)，是一款針對(duì) KRAS G12C，G12D，G12V 和 G13D 等多種突變體的癌癥疫苗。mRNA-5671 能夠在體內(nèi)制造抗原，以啟動(dòng) T 細(xì)胞尋找和破壞表達(dá)四種關(guān)鍵 KRAS 突變體（G12C、G12D、G12V 和 G13C）的細(xì)胞。在一項(xiàng) I 期試驗(yàn)中，Moderna 和默沙東正在攜帶 KRAS 突變或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌或胰腺癌患者中測(cè)試 mRNA-5671 單藥治療和 mRNA-5671+K藥聯(lián)合治療的潛力。

03 國(guó)產(chǎn)誰(shuí)將首先沖線

       盡管Sotorasib以及Adagrasib已經(jīng)在全球一些國(guó)家上市，但目前這兩款藥物仍未在國(guó)內(nèi)獲批，這就意味著，國(guó)內(nèi)首款獲批的KRAS抑制劑鹿死誰(shuí)手還不一定，國(guó)產(chǎn)KRAS抑制劑仍有彎道超車的機(jī)會(huì)。

       目前，勁方醫(yī)藥的Fulzerasib為首款申報(bào)上市的國(guó)產(chǎn)KRAS G12C抑制劑。去年11月，信達(dá)生物/勁方醫(yī)藥遞交了KRAS G12C抑制劑Fulzerasib單藥的上市申請(qǐng)，作為晚期NSCLC患者的二線單藥治療方案。另外，益方生物/正大天晴的Garsorasib、加科思的Glecirasib分別于2023年12月和2024年5月提交了上市申請(qǐng)，但上述三款藥物也均是針對(duì)KRAS G12C突變，同Sotorasib和Adagrasib保持一致。

       不過(guò)目前國(guó)內(nèi)KRAS G12C的布局已經(jīng)略顯擁擠，一些企業(yè)開始將目光投向KRAS基因的其他突變位點(diǎn)，目前KRAS G12D、KRAS G13V、泛KRAS等的新藥研發(fā)也在有序推進(jìn)，除了上文中已經(jīng)提及的恒瑞開發(fā)的KRAS G12D突變的靶向藥物HRS-4642，目前加科思所研發(fā)的一款口服泛KRAS抑制劑JAB-23400，其目前在在體內(nèi)和體外均具有較好的抗癌效果。JAB-23400能夠同時(shí)抑制KRAS 激活與非激活狀態(tài)，同時(shí)對(duì)HRAS、NRAS無(wú)抑制作用。

       勁方醫(yī)藥也在今年的AACR會(huì)議上公布了口服泛RAS（ON）抑制劑GFH547臨床前研究數(shù)據(jù)。GFH547為機(jī)制獨(dú)特的口服小分子泛RAS（ON）抑制劑，采用三復(fù)合物作用機(jī)制（GFH547-CypA-RAS），可抑制多數(shù)腫瘤中常見的KRAS突變型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亞型蛋白。

       總而言之，KRAS抑制劑目前還仍是一片藍(lán)海市場(chǎng)，而誰(shuí)能殺出重圍，必須要看入局者的推進(jìn)速度，從打破不可成藥的魔咒，從0到1，KRAS花了40年的時(shí)間，這里面并沒(méi)有中國(guó)企業(yè)去參與，而從1到10，絕對(duì)少不了中國(guó)創(chuàng)新力量的身影。

       參考資料：

       1、Sotorasib for Vascular Malformations Associated with KRAS G12C Mutation. N Engl J Med. 2024 Jul 17. doi: 10.1056/NEJMoa2309160. Epub ahead of print. PMID: 39018528.

       2、Roche declares KRAS war on Amgen and Bristol，from oncologypipeline；

       3、Novartis drops out of KRAS，from oncologypipeline；

       4、The next generation of KRAS targeting: reasons for excitement and concern，Mol Cancer Ther，doi:10.1158/1535-7163.MCT-22-0356

       5、Asher Mullard. The KRAS crowd targets its next cancer mutations. Nature Reviews Drug Discovery. 2023.

       6、The next-generation KRAS inhibitors…What comes after sotorasib and adagrasib? DOI:10.1016/j.lungcan.2024.107886