不止華山一條路：淺談藥物劑型改良的發(fā)展機(jī)遇

       創(chuàng)新藥太難，門(mén)檻過(guò)高，仿制藥太卷，且難以設(shè)立門(mén)檻，導(dǎo)致過(guò)度競(jìng)爭(zhēng)，這一現(xiàn)象使得越來(lái)越多的企業(yè)將眼光投向改良型新藥市場(chǎng)，在完全創(chuàng)新和仿制之間開(kāi)辟出一條新賽道。由于改良型新藥具有研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低、研發(fā)周期短、回報(bào)率高等特點(diǎn)，這一細(xì)分賽道逐漸受到重視。但改良型新藥在國(guó)內(nèi)起步較晚，但獲益于更好的安全性、有效性和依從性，并且在國(guó)家政策重視臨床價(jià)值、新型制劑技術(shù)升級(jí)等因素驅(qū)動(dòng)下，市場(chǎng)規(guī)?？焖俚卦鲩L(zhǎng)。而對(duì)原研劑型進(jìn)行改良，解決未滿足的臨床需求，延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期，是目前改良型新藥的一大研發(fā)思路。

       最近幾款重磅藥物新劑型的獲批則從一定程度上印證了這一點(diǎn)，上個(gè)月FDA正式批準(zhǔn)了諾華重磅心血管產(chǎn)品Entresto（沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉，諾欣妥）獲批新劑型（Entresto sprinkle）。Entresto sprinkle以膠囊內(nèi)含薄膜包衣口服顆粒的形式供應(yīng)，用于口服，共批準(zhǔn)兩種規(guī)格，分別含6mg沙庫(kù)巴曲和6mg纈沙坦；或含15mg沙庫(kù)巴曲和16mg纈沙坦，要知道去年Entresto在全球范圍內(nèi)銷(xiāo)售額達(dá)到了驚人的60.35億美元。無(wú)獨(dú)有偶，本月FDA又批準(zhǔn)了艾伯維的烏帕替尼（Rinvoq）的口服溶液新劑型，商品名為Rinvoq LQ，而去年烏帕替尼的全球銷(xiāo)售額也達(dá)到了39.69億美元。

       簡(jiǎn)單思考沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉以及烏帕替尼新劑型的批準(zhǔn)也不難理解，雙方均為原研廠家對(duì)延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期做出的努力，在兩款藥物在近幾年都將要面臨關(guān)鍵化合物專(zhuān)利到期的境況之時(shí)，新劑型的獲批，將從一定程度上加深產(chǎn)品護(hù)城河，延緩仿制藥瓜分市場(chǎng)的速度。

       縱觀歷史，無(wú)論是在精神領(lǐng)域大放異彩的利培酮、棕櫚酸帕利哌酮，還是在腫瘤領(lǐng)域經(jīng)典藥物紫杉醇，均是在不斷地劑型升級(jí)之后迎來(lái)了增長(zhǎng)的新引擎，而隨著緩控釋、微球、脂質(zhì)體、吸入制劑等制劑技術(shù)平臺(tái)的不斷驅(qū)動(dòng)，也讓劑型改良增添更多可能性。無(wú)論是從產(chǎn)品驅(qū)動(dòng)還是從制劑技術(shù)驅(qū)動(dòng)，藥物劑型改良，已經(jīng)步入了高速發(fā)展的快車(chē)道。

01 差異化標(biāo)桿

       打開(kāi)2023年的全球藥品銷(xiāo)售數(shù)據(jù)不難發(fā)現(xiàn)，花無(wú)百樣紅，前任藥王修美樂(lè)在專(zhuān)利斷崖的沖擊下銷(xiāo)售額大幅跳水，并由K藥接任新藥王，同時(shí)包括來(lái)那度胺、依那西普、伊布替尼等在內(nèi)的多款重磅產(chǎn)品也在專(zhuān)利到期后受到仿制藥侵蝕中持續(xù)下降，而對(duì)原研劑型進(jìn)行改良，是目前眾多藥物延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期的策略，無(wú)論是K藥改成皮下制劑，還是司美格魯肽改成口服制劑，均體現(xiàn)了原研藥廠的智慧所在。

       而在眾多劑型改良制劑中，棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效制劑無(wú)疑是最亮眼的那個(gè)，在2023年其全球銷(xiāo)售額達(dá)到了驚人的41.15億美元，帕利哌酮是一種非典型抗精神病藥物，其是利培酮的主要代謝產(chǎn)品，2006年美國(guó)獲批每日口服制劑INVEGA，2009年美國(guó)獲批1月制劑INVEGA SUSTENNA，2015年美國(guó)獲批3月制劑INVEGA TRINZA，2021年美國(guó)獲批半年制劑INVEGA HAFYERA。

       棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效制劑商業(yè)化成功的背后蘊(yùn)藏著兩大原因，其一是棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效制劑真正解決了臨床未滿足的需求，精神分裂癥治療過(guò)程相對(duì)較長(zhǎng)，部分患者用藥依從性差，可能存在自行吐藥或者抗拒吞咽情況，一些特殊注射劑可以達(dá)到長(zhǎng)效或減毒的目的等。長(zhǎng)效注射劑棕櫚酸帕利哌酮作為目前唯一一款可以將給藥間隔延長(zhǎng)至半年一次的精神病藥物，保證相應(yīng)療效的同時(shí)，大大減少患者去醫(yī)院就診的次數(shù)，既節(jié)約時(shí)間也提高醫(yī)療資源利用效率。

       其二，在制劑技術(shù)高速發(fā)展的近幾十年，棕櫚酸帕利哌酮搭上了納米晶體技術(shù)的快車(chē)道，采用納米晶體濕磨技術(shù)將棕櫚酸帕利哌酮制成細(xì)微的藥物顆粒，隨著藥物顆粒表面積的增加，藥物的水溶性提高，從而形成可用于肌肉注射的水混懸液制劑，也增加藥物的吸收率和生物利用度。給藥后，棕櫚酸帕利哌酮緩慢溶解，小顆粒藥物先溶解，大顆粒藥物后溶解，溶解后的棕櫚酸帕利哌酮經(jīng)酯酶完全水解為帕利哌酮。棕櫚酸帕利哌酮通過(guò)劑型的改良滿足了臨床需求，利于維持長(zhǎng)期治療效果、降低復(fù)發(fā)率等，具有明顯的臨床應(yīng)用價(jià)值，也延長(zhǎng)了產(chǎn)品的生命周期。

圖1：已批準(zhǔn)上市的原研棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效注射劑

       當(dāng)然棕櫚酸帕利哌酮只是眾多改良制劑中亮眼的那一顆星，藥物劑型改良，離不開(kāi)制劑技術(shù)的不斷升級(jí)，離不開(kāi)輔料的不斷進(jìn)化，更離不開(kāi)的，是未被滿足的臨床需求。

02 不止華山一條路

       根據(jù)沙利文咨詢數(shù)據(jù)，我國(guó)慢病患者數(shù)量持續(xù)攀升，改良型新藥需求隨之提升，加之在技術(shù)創(chuàng)新及利好政策的推動(dòng)下，2016年到2020年，中國(guó)改良型創(chuàng)新藥市場(chǎng)規(guī)模從2613.9億人民幣增加到3239.9億人民幣，復(fù)合年增長(zhǎng)率為5.5%。預(yù)計(jì)到2025年中國(guó)改良型創(chuàng)新藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到5612.9億人民幣，復(fù)合年增長(zhǎng)率為11.6%。并于2030年達(dá)到7951.7億人民幣，復(fù)合年增長(zhǎng)率為7.2%。

圖2：中國(guó)改良型創(chuàng)新藥市場(chǎng)規(guī)模（來(lái)源：沙利文咨詢）

       在國(guó)內(nèi)新的藥品注冊(cè)分類(lèi)下，改良型新藥指的是在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。其中2.2類(lèi)改劑型、處方工藝和給藥途徑的改良類(lèi)型，近3年來(lái)申報(bào)占比最高，超過(guò)了50%，換句話說(shuō)，藥物劑型改良占了改良型新藥的半壁江山，在仿制藥產(chǎn)品全面內(nèi)卷，創(chuàng)新藥靶點(diǎn)過(guò)度擁擠的現(xiàn)狀之下，破局方式遠(yuǎn)不止華山一條路，藥物劑型改良便是一種很好的思路，為積極轉(zhuǎn)型的仿制藥企業(yè)帶來(lái)了新的發(fā)展機(jī)遇。

       而目前的藥物劑型改良，主要還是以口服制劑改良為主，常見(jiàn)情況是在片劑或膠囊劑的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)適用于兒童、吞咽困難等特殊人群的顆粒劑、口服液、干混懸劑等，例如近幾年獲批的恩替卡韋顆粒、苯甲酸氨氯地平干混懸劑、磷酸鈉鹽散等。

圖3：目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批的2.2類(lèi)新藥（數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)）

       與此同時(shí)，口溶膜在近幾年的劑型改良中熱度較高，目前已經(jīng)獲批的2.2類(lèi)藥物中，就有阿立哌唑口溶膜、他達(dá)拉非口溶膜、奧氮平口溶膜、孟魯司特鈉口溶膜、鹽酸美金剛口溶膜等多個(gè)品種獲批面世。究其原因不難理解，首先是由于口腔膜劑的的特點(diǎn)是藥物吸收快，不同于口服胃腸道給藥，藥物在口頰黏膜滲透吸收后直接進(jìn)入頸靜脈到達(dá)體內(nèi)血液循環(huán), 可避開(kāi)首過(guò)效應(yīng)，生物利用度高，使用方便，是糖尿病、偏頭痛、化療止吐等多種疾病治療具有很強(qiáng)應(yīng)用潛力的新劑型。此外，目前已經(jīng)上市的口溶膜劑做完BE即可申報(bào)上市，在臨床投入上遠(yuǎn)沒(méi)有其他劑型改良制劑投入大。

       口服劑型改良在技術(shù)壁壘以及研發(fā)投入遠(yuǎn)沒(méi)有復(fù)雜注射劑高，所以也造成了目前包括微球、脂質(zhì)體、納米制劑（包括白蛋白類(lèi)）、膠束在內(nèi)高端注射劑劑型改良獲批品種較少，目前領(lǐng)先者也集中在綠葉、恒瑞、石藥等頭部藥企。此外，吸入制劑以及外用局部給藥（乳膏、軟膏、凝膠貼膏等）也是目前劑型改良的熱門(mén)布局方向之一，吸入制劑由于可直接進(jìn)入呼吸道、肺部，肺部酶活性相對(duì)較低，且藥物經(jīng)肺吸收可避免肝臟首過(guò)效應(yīng)等，是全球急慢性呼吸系統(tǒng)疾病防治的主要?jiǎng)┬?，而以洛索洛芬鈉凝膠和氟比洛芬凝膠代表的外用制劑，也正以飛速增長(zhǎng)的銷(xiāo)售額揭示這片藍(lán)海市場(chǎng)，目前這片市場(chǎng)也正在等待著能發(fā)揮具有臨床優(yōu)勢(shì)的品種去啃食。

       參考資料：

       1. 沙利文：改良型新藥行業(yè)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)報(bào)告；

       2. 醫(yī)藥魔方：2023年全球暢銷(xiāo)藥TOP100；

       3. 藥物遞送：詳解已上市復(fù)雜注射劑之帕利哌酮；

       4. 棕櫚酸帕利哌酮注射劑與利培酮口服液治療急性期精神分裂癥的臨床研究［J］，中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2017，33(4) : 308-311.；

       5. 棕櫚酸帕利哌酮長(zhǎng)效注射劑仿制藥藥學(xué)研究探究，Chin J Clin Pharmacol.

       6. 藥渡：化藥劑型改良開(kāi)發(fā)有前途嗎？一文匯總：國(guó)內(nèi)改良型新藥申報(bào)情況