長(zhǎng)效注射劑進(jìn)擊之路：廣積糧，緩稱(chēng)王

       近日，Medincell宣布與艾伯維（AbbVie）達(dá)成BD合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化多達(dá)六種跨多個(gè)治療領(lǐng)域和適應(yīng)癥的治療產(chǎn)品，根據(jù)協(xié)議條款，Medicell 將獲得3500萬(wàn)美元的預(yù)付款，并有望獲得高達(dá) 19 億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑（每個(gè)項(xiàng)目 3.15 億美元）費(fèi)用，以及凈銷(xiāo)售額中個(gè)位數(shù)到低兩位數(shù)的特許權(quán)使用費(fèi)。

       單單從這筆交易的首付款以及總金額而言，在目前BD交易頻發(fā)的背景下，并沒(méi)有激起太大水花，但BD的參與方之一Medincell是一家專(zhuān)注長(zhǎng)效緩釋注射劑研發(fā)的法國(guó)上市公司，本次艾伯維也將6種長(zhǎng)效注射劑（Long-Acting Injectable，LAI）的商業(yè)化權(quán)利收入囊中，在ADC、小核酸以及抗體藥物們BD滿天飛的情況下，能見(jiàn)到長(zhǎng)效注射劑的交易實(shí)屬難得。

       這并不是Medincell近些年的唯一和MNC的合作，2023年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了仿制藥巨頭Teva和MedinCell共同開(kāi)發(fā)的利培酮緩釋注射混懸液UZEDY，這也是利培酮的第一個(gè)皮下長(zhǎng)效制劑，每隔一到兩個(gè)月注射一次，UZEDY利用MedinCell專(zhuān)有的BEPO技術(shù)，可控制利培酮的穩(wěn)定釋放，不需要口服補(bǔ)充劑或負(fù)荷劑量，單次給藥后6至24小時(shí)內(nèi)可達(dá)到治療血藥濃度。

圖1：UZEDY臨床數(shù)據(jù)

       在全球仿制藥競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的大環(huán)境下，作為仿制藥巨頭的Teva自然也加大了對(duì)具備技術(shù)壁壘的LAI的投入，除了UZEDY之外，TEV-749 是 Teva 開(kāi)發(fā)的第二款采用 MedinCell 技術(shù) 的LAI產(chǎn)品，皮下注射后可在一個(gè)月的給藥間隔內(nèi)以治療劑量持續(xù)釋放奧氮平，其Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)將在2024年下半年公布。

       如果說(shuō)普通仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)是一片紅海，那么擁有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)、高技術(shù)壁壘以及高附加值的長(zhǎng)效注射劑在很大程度上可使企業(yè)避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，但也因?yàn)槠溲邪l(fā)以及產(chǎn)業(yè)化難度存在，目前在國(guó)內(nèi)以及全球的范圍內(nèi)的玩家數(shù)量并沒(méi)有呈現(xiàn)井噴狀態(tài)，長(zhǎng)效注射劑的進(jìn)擊之路還在繼續(xù)。

       01 臨床應(yīng)用廣泛

       作為一種復(fù)雜制劑，長(zhǎng)效注射劑是一類(lèi)將足夠計(jì)量藥物注射到身體中，通過(guò)緩慢釋放讓藥物持續(xù)產(chǎn)生治療的長(zhǎng)效緩釋制劑。與傳統(tǒng)劑型相比，長(zhǎng)效注射劑能減少藥物血藥濃度的波動(dòng)，實(shí)現(xiàn)藥物的平穩(wěn)釋放，同時(shí)通過(guò)降低給藥頻率提高患者的依從性，非常適合管理需要頻繁重復(fù)給藥的慢性疾病（如精神分裂癥、酒精或阿 片類(lèi)藥物濫用）。此外，由于長(zhǎng)效注射劑屬于腸外給藥系統(tǒng)，可避免胃腸道首過(guò)效應(yīng)，提高藥物生物利用度并降低肝腎毒性等其它不良反應(yīng)，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

       其中長(zhǎng)效注射劑在精神疾病領(lǐng)域已經(jīng)有多年的應(yīng)用歷史，1966年第一款長(zhǎng)效型肌肉注射抗精神病藥物氟苯那嗪庚酸酯（Fluphenazine Enanthate）獲批面世。第一代抗精神病藥長(zhǎng)效針劑是一種將足夠劑量藥物與油性液體制成油性溶液或混懸型注射劑的油性制劑，抗精神病藥酯化后形成前藥，在注射用油中的溶解度顯著增加。溶于油性載體中的藥物一旦注射到肌肉中，就會(huì)在原位形成小型儲(chǔ)庫(kù)，藥物緩慢從中釋放出來(lái)。

       第二代抗精神病藥長(zhǎng)效注射劑與典型抗精神病藥物相比，其通過(guò)阻斷化學(xué)物質(zhì)多巴胺D2和5-羥色胺（5-HT2A受體）的活性來(lái)發(fā)揮作用，對(duì)中腦邊緣系統(tǒng)的作用比對(duì)紋狀體系統(tǒng)的作用更具有選擇性，引起的錐體外癥候群的幾率較小。第二代抗神經(jīng)藥物有二苯二氮卓類(lèi)（氯氮平、喹硫平、奧氮平）和苯并異噁唑類(lèi)（如利培酮、齊拉西酮），其中的長(zhǎng)效制劑有利培酮微球、棕櫚酸帕利哌酮、阿立哌唑、奧氮平等，其中這些品種都已經(jīng)在市場(chǎng)上縱橫捭闔多年，甚至在一段時(shí)間內(nèi)都沒(méi)有仿制藥進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。

       除了在精神疾病領(lǐng)域得到幾十年的廣泛臨床應(yīng)用之外，長(zhǎng)效注射劑在抗腫瘤、HIV等疾病領(lǐng)域也頗有斬獲，尤其是近些年獲批的Cabenuva，其是FDA批準(zhǔn)的第一款用于HIV感染成人患者的完整注射方案，批準(zhǔn)方案為每個(gè)月給藥一次。該藥由利匹韋林和卡博特韋組成。利匹韋林是一款口服非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。卡博特韋是一款整合酶抑制劑，它的作用是抑制病毒DNA整合到人體免疫細(xì)胞的基因組中，Cabenuva的批準(zhǔn)也代表著人類(lèi)進(jìn)入了HIV治療長(zhǎng)效時(shí)代，目前三個(gè)月以及六個(gè)月的HIV長(zhǎng)效注射劑也正在開(kāi)發(fā)中。此外，長(zhǎng)效注射劑目前也在治療帕金森、阿爾茨海默癥等慢性疾病中的展現(xiàn)了巨大潛力，不過(guò)尚需時(shí)間去印證。

       02 廣積糧，緩稱(chēng)王

       有數(shù)據(jù)顯示，全球長(zhǎng)效注射劑市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將從2023 年的10.6億美元增長(zhǎng)到2035年的 46.2億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)13.1%。盡管市場(chǎng)前景良好且競(jìng)爭(zhēng)還遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到紅海，但長(zhǎng)效注射劑技術(shù)壁壘較高，在藥學(xué)研究時(shí)對(duì)輔料、工藝技術(shù)和商業(yè)化生產(chǎn)能力等具有較高要求，且突破原研專(zhuān)利較難，較難被仿制。

       與口服劑型不同，長(zhǎng)效注射劑難以在體外模擬體內(nèi)生理環(huán)境，根據(jù)體外藥物釋放曲線預(yù)測(cè)長(zhǎng)效注射劑體內(nèi)釋藥機(jī)吸收特征極具挑戰(zhàn)性，仍需通過(guò)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)篩選處方工藝，研究周期長(zhǎng)。與此同時(shí)，對(duì)于具有復(fù)雜制劑結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)效注射劑，如多囊脂質(zhì)體，微球等，生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)環(huán)境的微小變化，可能會(huì)導(dǎo)致制劑微觀結(jié)構(gòu)、藥物在制劑中的微觀分布發(fā)生變化，導(dǎo)致批間差異大；并且該類(lèi)制劑制備工藝難以線性放大，生產(chǎn)線多為個(gè)性化定制。此外，現(xiàn)有緩釋載體材料仍以PLGA為主，由于PLGA降解特點(diǎn)，導(dǎo)致某些制劑呈現(xiàn)"S"型釋藥曲線，即由藥物突釋期、藥物延遲釋放期、藥物釋放期組成，這也為體內(nèi)釋藥及吸收特征的預(yù)測(cè)帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。

圖2：微球制備技術(shù)（參考自頭豹研究院）

       即使邁過(guò)了研發(fā)這一道大關(guān)，長(zhǎng)效注射劑在產(chǎn)業(yè)化上也將面臨諸多難題，以微球制備為例，常用的微球制備方法包括乳化揮發(fā)法、相分離法、霧噴干燥法、鹽析固化法等等，但早期的微球工藝存在物料損失、對(duì)微球粒徑控制較差、生產(chǎn)效率不高、包封率較低或者重現(xiàn)性較低等局限性。目前，較新穎的微球制備技術(shù)包括復(fù)合微球、超臨界流體法、膜乳化技術(shù)等，在制備率、包封率、批次間重復(fù)性、穩(wěn)定性等方面更優(yōu)，解決熱敏性藥物和揮發(fā)性藥物等微球制備的困難，但需要注意的是，長(zhǎng)效注射劑往往需要定制生產(chǎn)設(shè)備，車(chē)間投入也相對(duì)高昂，不同藥物適用的技術(shù)不一，各種參數(shù)調(diào)試過(guò)程繁雜，因此長(zhǎng)效注射劑在一定程度而言較難實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化線性放大，這也成為眾多制藥企業(yè)對(duì)長(zhǎng)效注射劑望而卻步的原因之一。

       從上文不難看出，漫長(zhǎng)的開(kāi)發(fā)時(shí)間線、復(fù)雜的藥學(xué)以及臨床研究設(shè)計(jì)以及定制化生產(chǎn)需求，也讓長(zhǎng)效注射劑成為了高壁壘、高風(fēng)險(xiǎn)以及高回報(bào)的投資。盡管?chē)?guó)內(nèi)企業(yè)布局較晚，但目前涌現(xiàn)出了一批以綠葉、恒瑞、石藥等為代表的優(yōu)秀企業(yè)，且已經(jīng)在長(zhǎng)效注射劑的開(kāi)發(fā)上取得了優(yōu)異成績(jī)。尤其是在去年由綠葉開(kāi)發(fā)的利培酮緩釋微球注射劑獲得了FDA批準(zhǔn)，成為了FDA根據(jù)505b(2)途徑批準(zhǔn)的第一個(gè)來(lái)自中國(guó)大陸藥企的復(fù)雜制劑產(chǎn)品，長(zhǎng)效注射劑領(lǐng)域目前仍是藍(lán)海市場(chǎng)，也期待能有更多的藥企能夠參與其中，實(shí)現(xiàn)其臨床價(jià)值以及市場(chǎng)價(jià)值。

       參考資料：

       1. 藥物遞送：詳解已上市復(fù)雜注射劑之第一代抗精神病藥長(zhǎng)效針劑；

       2. 動(dòng)脈新醫(yī)藥：138億！艾伯維搶灘長(zhǎng)效注射劑；

       3. 豐碩創(chuàng)投：高端復(fù)雜制劑：難啃的骨頭，巨大的回報(bào)；

       4. Lipid based intramuscular long-acting injectables: Current state of the art，https://doi.org/10.1016/j.ejps.2022.106253, European Journal of Pharmaceutical Sciences;

       5. https://www.rootsanalysis.com/reports/long-acting-drug-delivery-market.html；

       6. Challenges and opportunities in the development of complex generic long-acting injectable drug products，J Control Release, 2021 Aug 10:336:144-158. doi: 10.1016/j.jconrel.2021.06.017. Epub 2021 Jun 11.

       7. 東莞證券：微球市場(chǎng)需求廣，國(guó)產(chǎn)崛起正當(dāng)時(shí)；

       8. Long-Acting Injectables: Current Perspectives and Future Promise，Critical Reviews? in Therapeutic Drug Carrier Systems, 36(2):137-181 (2019)