復雜注射劑之「長效注射劑」的制劑技術與代表藥物

       長效注射劑（long acting injection，LAI）指通過注射給藥，可起到緩釋、長效作用的制劑。最初，LAI的應用方向主要是順應性較差的患者群體，如精神分裂癥的治療；而后LAI的應用逐漸擴大到人類免疫缺陷病毒（HIV）、阿爾茨海默癥和帕金森病的治療研究中。這些疾病的治療往往需要長時間甚至終身用藥，頻繁地給藥不僅會給患者帶來不便與痛苦，且由于患者依從性不足導致的治療中斷往往會使疾病惡化加重。

       長效注射劑相比于口服制劑，具有血藥濃度穩(wěn)定，藥物的有效作用時間長達數(shù)周乃至數(shù)月，降低給藥頻率的特點，有針對性地開發(fā)這類制劑，不僅給患者的治療帶來便利，更會帶來巨大的社會效應[1]。

       長效注射劑就屬于復雜注射劑的一類，常見的制劑類型包括微球、脂質體、納米混懸液、膠束、原位凝膠植入劑等，總體上可以分為兩類：

       一類是藥物自身控釋型，

       另一類是載體控釋型。

       LAI的制劑也存在許多不良反應，如注射部位疼痛、突釋效應等。本文主要從LAI制劑分類出發(fā)，對長效注射劑的制劑技術和上市藥品展開介紹。

       藥物自身控釋型

       1   酯類前體藥物

       藥物自身控釋常見的是采用前藥技術，主要是將藥物分子（母藥）共價連接到脂肪酸長鏈上形成親脂性強的前體藥物，并溶于特定的油性基質（芝麻油、蓖麻油）中制成，常用的脂肪酸鏈如癸酸鹽、對映酸鹽或己 酸鹽等。母藥與脂肪長鏈通過酯化反應形成親脂性強的前藥，不僅增加了其在油類溶劑中的溶解度，還增強了其在體內脂肪組織中的分配。前體藥物在體內可以通過酯鍵水解的方式釋放母藥，分布在脂肪組織的前藥又逐漸向體內緩慢釋放前藥，補充到酯鍵水解的循環(huán)中，最終實現(xiàn)藥物的緩釋[2，3]。

       這類技術具有代表性的第一代典型抗精神病藥類長效藥物如Lyogen Depot（癸酸氟奮乃嗪）、Fluanxol Depot（癸酸氟戊酯）、Clopixol Depot（珠氯噻醇注射液）等。

       2  微晶技術

       微晶是尺度為微米量級的細小晶體，微晶是由幾千個或幾萬個晶胞并置而成的晶體。藥物從其晶體中的釋放，主要由局部組織液中的溶解動力學和藥物晶體的表面積決定。微晶技術通過控制微晶的表面積，改變晶體的吸附性能、表面活性等性質，從而實現(xiàn)控制藥物釋放的能力。微晶的制造常用的方法有溶劑-反溶劑沉淀法、介質研磨法或高壓均質化等方法[4]。

       水溶性差的藥物微晶技術處理成微米或納米顆粒后，進一步與適當輔料制成懸浮液可以實現(xiàn)長效緩釋的作用，有代表性藥物如Invega Sustenna（善思達，帕利哌酮棕櫚酸酯的納米混懸劑），Invega Trinza（善妥達）是另一種基于帕利哌酮棕櫚酸納米混懸液的藥物產品，此外還有Kenalog（曲安奈德注射懸浮液）和Bicillin L-A（芐星青霉素G注射懸浮液）。

       圖1. 棕櫚酸帕利哌酮知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據

       曲安奈德是水不溶性的糖皮質激素類藥物，Kenalog作為曲安奈德的長效制劑，避免了血藥濃度的波動，規(guī)避了糖皮質激素對血糖的影響，用于骨關節(jié)炎的治療；它還通過玻璃體腔內注射給藥，用于治療玻璃體視網膜疾病，如難治性葡萄膜炎、糖尿病視網膜病變等。

       Invega Trinza、Invega Sustenna制劑工藝相似，都是利培酮活性代謝產物帕利哌醇與棕櫚酸的酯化后形成不溶性酯顆粒，再利用納米晶體技術對不溶性酯顆粒進行納米化，濕法研磨改性制成。由于帕利哌酮棕櫚酸納米晶體的溶解度有限，并且酯鍵水解，肌肉注射后均表現(xiàn)出持續(xù)釋放，適用于癥狀性精神分裂癥的長期治療，善思達可以實現(xiàn)每月給藥一次，而善妥達則是實現(xiàn)了三個月給藥一次。

       Bicillin L-A是青霉素G芐星的水懸浮液，青霉素G芐星是一種幾乎不溶的產物，由2分子青霉素G和1分子二芐基乙二胺鹽（卞星）共同結晶形成，由于青霉素分子從幾乎不溶的共晶中緩慢溶解，使得Bicillin L-A表現(xiàn)出持久的抗菌作用，用于治療原發(fā)性或晚期梅毒、雅司病等……

       載體控釋型

       1   植入物

       植入物主要有兩種類型，即預成型植入物和原位成型植入物。

       預成型的植入物是指將長度為1-3cm、直徑為1-3mm的圓柱形固體，通過手術或者大號注射器注射到皮下位置。預成型的植入物進一步可以分為可生物降解和不可生物降解型：

       不可生物降解的植入物，通常需要在治療結束時使用手術來移除植入物；

       可降解植入是在植入后逐漸降解為可代謝的有機物單體（如PLGA降解為乳酸和乙醇酸）。

       無論能否降解，預成型的植入物在使用中，患者都無法避免創(chuàng)口損傷[5]。

       代表藥物

       Zoladex（醋 酸戈舍 瑞林緩釋植入劑）是白色或乳白色柱形聚合物，1989年由FDA批準上市，于1996年進入國內。常用的規(guī)格有兩種：

       3.6mg用于治療絕經前和圍絕經期的乳腺癌激素受體表達陽性患者、前列腺癌、子宮內膜異位癥等；

       10.8mg于2012年在我國上市，適應癥僅批準用于轉移性前列腺癌的治療。

       圖2. Zoladex（醋 酸戈舍 瑞林）知識圖譜，來源：藥渡數(shù)據

       Leuprone®HEXAL®（醋 酸亮丙 瑞林植入劑）是將亮丙 瑞林制成醋 酸鹽后均勻分散在PLGA和聚乳酸基質中制成棒狀的植入物，實現(xiàn)長達1-3個月的長效釋放，用于治療晚期激素依賴性前列腺癌。

       原位成型植入物是利用可生物降解的聚合物形成液體或半固體制劑，在注射部位進行自發(fā)固化或者凝膠化形成儲庫，進而實現(xiàn)藥物數(shù)天到數(shù)月的時間內進行持續(xù)釋放。相比于預成型的植入物，原位成型植入物侵入性更小。

       代表藥物

       Sustol（格拉司瓊緩釋注射劑）是5-HT3受體拮抗劑，基于聚合物的藥物輸送技術——Biochronomer，使格拉司瓊藥效長達5天及以上，可用于預防急性、延遲性化療相關的惡心嘔吐（chemotherapy-inducednausea and vomiting，CINV）。Biochronomer技術主要是由二醇類和二烯酮縮醛縮聚而成的聚原酸酯多聚體，通過控制多聚體的水解實現(xiàn)藥物的緩釋技術平臺。

       此外還有Sublocade（丁丙 諾啡緩釋注射液）、Eligard（亮丙 瑞林緩釋注射液）、Atridox（多西環(huán)素緩釋注射劑）三者都是采用Atrix Lab公司的Atrige原位凝膠技術，將藥物溶于含PLGA和N-甲基吡 咯烷酮（助溶劑）的凝膠液，當凝膠注入體內之后，因溶劑迅速被機體吸收而使藥物和PLGA析出，析出的藥物被包裹在PLGA之中，隨著PLGA的不斷降解，再緩慢地釋放出來。

       2   微囊/微球技術

       微囊技術是將固體或者液體藥物分散后，溶解或者分散于聚合物材料中，制成粒徑在1~1000μm之間的微囊的工程技術。微囊通常具有核殼結構，由壁材和芯材組成，被包裹在微囊內的物質稱為芯材，其物理狀態(tài)可以是固態(tài)、液態(tài)甚至氣態(tài)；包覆在外層的聚合物成膜材料稱為壁材，可以是天然高分子材料（如藻酸鹽、膠原蛋白、殼聚糖）或合成的高分子化合物（如乳酸和乙醇酸的共聚物PLGA等）。微囊技術可以改變藥物的性質，延長和控制膜內物質釋放的功效[6]。

       微球技術則是指將藥物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球體或類球體，粒徑一般在1~250μm范圍內。微球的緩釋原理是通過將藥物包埋或吸附在聚合物載體的表面或內部，利用聚合物在生理環(huán)境下緩慢溶蝕降解的過程，將包載的藥物根據需求在體內以一定速率緩慢釋放藥物，實現(xiàn)長效緩釋。微球制劑的種類繁多，總體上可以分成聚合物微球表面溶蝕釋放藥物或者核殼結構，殼溶解釋放藥物。

       微囊和微球技術在釋放藥物上具有一定的相似性，藥物經過微囊/微球技術處理后，被包封在聚合物內的藥物不被輕易釋放，從而降低了對周圍組織的毒 性，通過控制聚合物在生理環(huán)境下緩慢溶蝕，使得包載的藥物根據需求在體內以一定速率緩慢釋放，從而實現(xiàn)藥物長時間地（從幾天到幾個月）釋放和治療。

       微囊技術主要應用于小分子藥物，代表藥物如Sandostatin（注射用奧曲肽微球），Risperdal Consta（注射用利培酮微球）、Somatuline（注射液蘭曲肽微球），Vivitrol（納曲酮緩釋微球）等，值得一提的是國內藥企綠葉的瑞欣妥（利培酮注射微球），是中國首 個自主研發(fā)的創(chuàng)新微球制劑[7]。

       僅有的用于大分子蛋白質的PLGA微球制劑是Nutropin Depot（長效生長 激素，Genentech公司，1999年獲批上市），其優(yōu)點是釋放時間長，可達到兩周甚至一個月注射一次，但由于其注射局部反應強烈，患者不耐受，加之聚合物包裹技術不成熟、制造困難，發(fā)生了生長 激素的突釋現(xiàn)象影響療效，最終Nutropin Depot在上市四年后便退出市場。

       總結與展望

       LAI技術可以維持藥物在體內的長期持續(xù)地發(fā)揮治療作用，在過去的幾十年里，為精神分裂癥、激素失衡、藥物濫用等病癥的治療提供了卓越的治療支撐。但LAI制劑比標準注射溶液的開發(fā)更復雜、技術壁壘高，長期困擾研發(fā)人員的突釋效應，體外釋放模型的建立，擴大生產的工藝，生產成本的控制，大分子蛋白類藥物輸送上的不足依舊存在。

       隨著人類對疾病認識的深入，LAI在治療帕金森、阿爾茨海默癥等慢性疾病中的巨大潛力，使得LAI的開發(fā)一直是國外藥企的“必爭之地”，國內綠葉、綠珠、石藥、恒瑞等企業(yè)也在這一領域發(fā)力，取得了一定成果。

       LAI擁有獨特的臨床優(yōu)勢，且兼具高技術壁壘、高附加值的特點，可在一定程度上避免企業(yè)間的同質化競爭，已成為國內創(chuàng)新研發(fā)的新型賽道。

       參考文獻：

       [1] Nkanga C I, Fisch A, Rad-Malekshahi M, et al. Clinically established biodegradable long acting injectables: An industry perspective[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2020,167(2018).

       [2] Larsen S W, Larsen C. Critical Factors Influencing the In Vivo Performance of Long-acting Lipophilic Solutions—Impact on In Vitro Release Method Design[J]. The AAPS Journal, 2009,11(4):762-770.

       [3] Kalicharan R W B M. Where does hydrolysis of nandrolone decanoate occur in the human body after release from an oil depot®[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2016,515(1a2).

       [4] Tan X, Zhong Y, He L, et al. Morphological and Crystalline Transitions in Monohydrous and Anhydrous Aripiprazole for a Long-Acting Injectable Suspension[J]. AAPS PharmSciTech, 2016.

       [5] Stewart S A, Domínguez-Robles J, Donnelly R F, et al. Implantable Polymeric Drug Delivery Devices: Classification, Manufacture, Materials, and Clinical Applications[J]. Polymers, 2018,10(12):1379.

       [6] 王嘉煒, 王迎國. 微膠囊的制備方法研究進展[J]. 納米技術, 2022,12(2):7.

       [7] 翁蕓蕓. 中國首 個自主創(chuàng)新微球制劑瑞欣妥上市一一以全球領先微球技術提升精神分裂癥患者臨床獲益[J]. 中國高新區(qū), 2021,000(006):146-147.