腫瘤電場(chǎng)療法卵巢癌III期臨床失敗，前路漫漫亦燦燦

       8月28日，Novocure宣布，腫瘤電場(chǎng)治療（TTFields）與紫杉醇聯(lián)合用于鉑類耐藥性卵巢癌患者的III期ENGOT-ov50/GOG-3029/INNOVATE-3臨床試驗(yàn)在最終分析中沒有達(dá)到總體生存期（OS）的主要終點(diǎn)。隨機(jī)接受TTFields加紫杉醇治療患者（n=280）的中位 OS 為12.2個(gè)月，單用紫杉醇治療患者的中位生存期為11.9個(gè)月（n=278）（HR：1.008）。與先前報(bào)道的研究一致，TTFields治療耐受性良好，未增加全身毒 性。Novocure股價(jià)大跌37%。

       ENGOT-ov50/GOG-3029/INNOVATE-3試驗(yàn)招募了最多有五種既往系統(tǒng)治療線的患者。對(duì)探索性亞組的分析表明，以前只接受過一種治療的患者有潛在的生存益處。鑒于約20%的卵巢癌癥患者對(duì)一線鉑治療的反應(yīng)有限，這一信號(hào)值得進(jìn)一步探索。Novocure正在對(duì)ENGOT-ov50/GOG-3029/INNOVATE-3試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行全面評(píng)估，包括亞組分析。

       腫瘤治療電場(chǎng)及其抗腫瘤機(jī)制

       腫瘤治療電場(chǎng)（TTFields，Tumor Treating Fields）是一種利用特定電場(chǎng)頻率干擾細(xì)胞分裂從而抑制腫瘤的療法。這種由以色列公司Novocure開發(fā)的創(chuàng)新療法，最初以對(duì)腦瘤患者治療的突破性成就聞名，早在2011年時(shí)，Novocure的腫瘤電場(chǎng)療法產(chǎn)品Optune就獲得了FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）。另外，在臨床試驗(yàn)中，Optune與化療藥物替莫唑胺TMZ聯(lián)用表現(xiàn)出了比單藥更好的療效，顯著地延長(zhǎng)了GBM患者的生存期，這一聯(lián)合療法也在2015年獲得了FDA批準(zhǔn)。再鼎醫(yī)藥于2018年9月從Novocure公司獲得了腫瘤電場(chǎng)治療在大中華區(qū)的獨(dú)家授權(quán)許可，并合作開發(fā)多個(gè)實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥的臨床研究。2020年6月，Optune（愛普盾®）在中國獲批上市，再鼎醫(yī)藥的定價(jià)約為13萬元/月，這個(gè)價(jià)格與Novocure公司在2015年招股書中披露的每月2.1萬美金的Optune使用費(fèi)用基本一致。

       根據(jù)再鼎醫(yī)藥公布2023年第二季度財(cái)報(bào)，愛普盾® Q2收入為1370萬美元，同比增長(zhǎng)18%。加上Q1收入的1330萬美元，愛普盾2023H1收入約2700萬美元。

       作為局部區(qū)域和非侵入性靶向治療，TTFields 不像化療等靶向全身的療法那樣，不會(huì)產(chǎn)生全身性的副作用，安全性高，報(bào)道的副作用主要為皮膚刺激。同時(shí)使用也較為方便，Novocure開發(fā)的家用Optune 設(shè)備，使GBM患者只用將儀器佩戴在頭部就可接受治療，甚至不影響日常生活活動(dòng)。

       腫瘤電場(chǎng)治療作為一種非侵入性的治療方法，主要的治療設(shè)備就是一件可以形成電場(chǎng)的可穿戴設(shè)備。它基于電生理的原理，通過低強(qiáng)度、中頻（200kHz）的交變電場(chǎng)作用于癌細(xì)胞增殖所需的微管蛋白，阻礙微管（microtubule）的構(gòu)建，從而干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，使受影響的腫瘤細(xì)胞凋亡。同時(shí)，它也通過電場(chǎng)力作用于癌細(xì)胞內(nèi)各種物體及微小的帶電的粒子（例如帶極性的隔膜蛋白Septins），趁細(xì)胞分裂的時(shí)機(jī)破壞細(xì)胞。

       近年來，越來越多的證據(jù)支持腫瘤電場(chǎng)治療與其他特定癌癥療法（包括放療、某些化療藥物和某些免疫療法）的廣泛聯(lián)用。隨著科研人員和醫(yī)學(xué)工作者對(duì)腫瘤電場(chǎng)治療的研究更加深入，也總結(jié)出它的更多抗腫瘤機(jī)制，具體體現(xiàn)在如下四點(diǎn)：1. 干擾有絲分裂，協(xié)同化療；2. 干擾腫瘤細(xì)胞遷移，協(xié)同抗血管治療；3. 增強(qiáng)抗腫瘤免疫活性，協(xié)同免疫治療4. 下調(diào)DNA損傷修復(fù)，協(xié)同放療。

       TTFields 抗腫瘤機(jī)制（圖片出自：腫瘤資訊）

       目前電場(chǎng)療法已被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及惡性胸膜間皮瘤，并且在目前在六大實(shí)體腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移、肝癌、胰 腺癌、卵巢癌、乳腺癌的臨床試驗(yàn)中都取得了驚人的數(shù)據(jù)，由于其原理是靶向殺滅所有快速有絲分裂的癌細(xì)胞，因此理論上適用于所有實(shí)體腫瘤。

       NSCLCⅢ期臨床達(dá)主要終點(diǎn)，股價(jià)卻大跌

       今年6月，再鼎醫(yī)藥和Novocure在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO 2023）上，公布了評(píng)估腫瘤電場(chǎng)治療（TTFields）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的III期LUNAR研究陽性結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，隨機(jī)接受腫瘤電場(chǎng)治療（TTFields）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的患者有137名，中位總生存時(shí)間為13.2個(gè)月，139名僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者中位總生存時(shí)間為9.9個(gè)月，中位總生存時(shí)間具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的3個(gè)月改善，TTFields達(dá)到了OS（總生存期）的臨床終點(diǎn)。且在免疫療法的聯(lián)合治療中效果更佳，66名患者接受腫瘤電場(chǎng)治療（TTFields）聯(lián)合免疫治療，中位總生存期達(dá)到了18.5個(gè)月；而僅僅接受免疫治療的患者中位總生存期是10.8個(gè)月，整整提高了近8個(gè)月的時(shí)間，可將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約37%（HR=0.63）。

       然而，市場(chǎng)并不買賬。當(dāng)天，Novocure股價(jià)接近腰斬，其中國合作伙伴再鼎醫(yī)藥股價(jià)同樣大跌。深究其中根源或許在于LUNAR的臨床設(shè)計(jì)并不完 美：該臨床試驗(yàn)所選取的對(duì)照組主要為化療，免疫療法群體占比只有31%，而如今PD-1聯(lián)合化療已成為驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC的一線治療手段。也就是說，LUNAR并沒有充分的數(shù)據(jù)，證明其作為聯(lián)用治療方式，優(yōu)于最新的標(biāo)準(zhǔn)療法。

       另外，還有一個(gè)潛在的原因：此前市場(chǎng)對(duì)這一臨床結(jié)果抱有極高的期待。2021年4月13日，美國獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（DMC）在對(duì)研究進(jìn)行中期分析報(bào)告審查后，建議研究樣本量減少將近一半并將隨訪時(shí)間縮短至12個(gè)月，當(dāng)天Novocure上漲49%，再鼎醫(yī)藥上漲22%；2023年1月，Novocure和再鼎醫(yī)藥共同宣布LUNAR研究達(dá)到了主要終點(diǎn)生存期，OS數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著且有臨床意義的改善。當(dāng)天Novocure上漲68%，再鼎上漲41%。LUNAR研究中雖然中位OS達(dá)到主要終點(diǎn)，但無進(jìn)展生存（PFS）數(shù)據(jù)并不亮眼，兩組之間的PFS相差無幾（4.8個(gè)月 vs. 4.1個(gè)月），數(shù)據(jù)改善顯然還是沒有達(dá)到大家的期望?；谄渑R床設(shè)計(jì)瑕疵以及部分結(jié)果，市場(chǎng)擔(dān)憂該產(chǎn)品是否將會(huì)獲得FDA通過。

       LUNAR研究簡(jiǎn)介（圖片出自Novocure官網(wǎng)）

       TTFields未來路在何方？

       雖然目前TTFields的適應(yīng)癥拓展之路仍崎嶇不平、迷霧重重，但筆者相信只要其找準(zhǔn)方向積極探索，終能撥開迷霧見月明。卵巢癌方面，Ш期臨床OS雖未達(dá)到主要終點(diǎn)，但后續(xù)仍有機(jī)會(huì)通過對(duì)該臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的全面分析，精準(zhǔn)篩選出獲益人群，得到陽性結(jié)果。

       非小細(xì)胞肺癌方面，LUNAR臨床研究數(shù)據(jù)仍有望作為2023年下半年向美國FDA提交上市前批準(zhǔn)（PMA）的基礎(chǔ)。再鼎醫(yī)藥計(jì)劃在Novocure向FDA遞交申請(qǐng)后，向中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交上市許可申請(qǐng)（MAA）。2020年，TTF銷售額高達(dá)5億美元，主要收入來源膠質(zhì)母細(xì)胞瘤適應(yīng)癥。一直以來腫瘤界便有"得肺癌者得天下"的說法，如果肺癌適應(yīng)癥獲批上市，意味著TTF適用人群放大到最大癌種，TTF的天花板將進(jìn)一步打開，未來市場(chǎng)將成指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，腫瘤電場(chǎng)治療成為"印鈔機(jī)"將是必然事件。

       另外LUNAR臨床數(shù)據(jù)的公布，進(jìn)一步證實(shí)了TTFields具有對(duì)PD-1治療增敏的可能，至于聯(lián)合免疫究竟療效如何，還需要更多研究證實(shí)。目前已有幾項(xiàng)探索TTFields聯(lián)合免疫療法的臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行中。早在2021年，默沙東就開展了K藥聯(lián)合TTFields一線治療非小細(xì)胞癌的KeyNote-B36研究。如果這一研究能得出積極的結(jié)果，對(duì)TTFields無異于將是柳暗花明又一村。此外TTFields聯(lián)合免疫/化療一線治療晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC的LUNAR2研究已經(jīng)在計(jì)劃啟動(dòng)中，未來這些研究或許可以給出更多答案。

       除此之外，TTFields在多種消化道腫瘤中已完成或正在開展多項(xiàng)臨床研究。例如，在胰 腺癌治療的PANOVA研究中，TTFields聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)中位無進(jìn)展生存（mPFS）和中位總生存（mOS），且具有良好的依從性和安全性，目前，CSCO指南已將TTFields作為局晚期和轉(zhuǎn)移性胰 腺癌的治療選擇推薦；此外，PANOVA-3研究（隨機(jī)、開放標(biāo)簽的全球關(guān)鍵Ⅲ期研究）也已經(jīng)順利啟動(dòng)，目前正在入組當(dāng)中，非常令人期待。

       在肝癌治療中，Ⅱ期HEPANOVA研究顯示，TTFields聯(lián)合索拉非尼治療的ORR約為索拉非尼單藥的兩倍，安全性可控。目前已有基礎(chǔ)研究提示，TTFields聯(lián)合化療用于腸癌具有協(xié)同增效作用，期待后續(xù)臨床研究的進(jìn)展。

       聯(lián)合療法方面，除了聯(lián)合免疫療法，TTFields無論聯(lián)合放療還是血管靶向治療都顯示出令人鼓舞的初步療效和可耐受的安全性，值得進(jìn)一步深入探索。

       參考來源

       1. Novocure Announces Update on Phase 3Pivotal LUNAR Trial of Tumor Treating Fields in Non-Small Cell Lung Cancer.Retrieved April 13, 2021, fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20210413005428/en.Gregory F. Guzauskas, Erqi L. Pollom,Volker W. Stieber, Bruce C.

       2. Wang, Lou Garrison. Tumor treating fieldstreatment for patients with newly diagnosed glioblastoma: A cost-effectivenessanalysis [abstract]. In: Proceedings of the American Association for CancerResearch Annual Meeting 2018

       3. Novocure公司官網(wǎng)