2024 年 10 月 28 日，諾華（Novartis）宣布收購Monte Rosa Therapeutics公司一款處于臨床階段的分子膠，MRT-6160，這筆交易的包括預付款1.5億美元，總價值超過22億美元。諾華將獲得該藥的全部全球權(quán)利，該藥物目前正處于免疫介導疾病的健康志愿者1期研究中，諾華將從2期開始承擔開發(fā)責任。Monte Rosa公司負責1期的所有工作。
MRT-6160有效的高選擇性、口服生物可利用的VAV1靶向分子膠降解劑（VAV1 MGD）。MRT-6160的體內(nèi)臨床前研究表明，MRT-6160能夠抑制自免模型的疾病進展。體外研究中，顯示出對靶標的深度降解，導致于免疫介導條件相關(guān)的細胞因子顯著減少，對其他蛋白質(zhì)沒有可檢測的影響。
VAV1：自免潛力靶點
VAV1 是 Rho 家族鳥嘌呤核苷酸交換因子，表達僅限于血液和免疫細胞，它位于T細胞受體（TCR）和B細胞受體（BCR）下游，能夠介導T細胞和B細胞的激活、增殖、分化、遷移和存活。它能夠激活多種轉(zhuǎn)錄因子，如NFAT、NF-κB、AP-1等，從而誘導多種與免疫反應相關(guān)的基因的表達。它能夠與其他信號分子，如ZAP70、LAT、SLP76、ITK等相互作用，形成一個復雜的信號網(wǎng)絡(luò)，從而調(diào)節(jié)T細胞和B細胞的功能。
VAV1在一些自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用，從而成為治療這些疾病的潛在靶點。例如，在類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化（MS）等自身免疫性疾病中，VAV1被發(fā)現(xiàn)參與T細胞和B細胞的異常激活和功能 。因此，VAV1是一個具有重要生物學功能和臨床意義的靶點，它為未來開發(fā)新型抗腫瘤或抗自身免疫性疾病藥物提供了新機會。
今年8月，Monte Rosa在《Trends in Immunology》上發(fā)表研究 "VAV1 as a putative therapeutic target in autoimmune and chronic inflammatory diseases"，探討轉(zhuǎn)錄因子VAV1在免疫系統(tǒng)中的作用。研究表明，VAV1作為一種“undruggable”蛋白，是原代人CD4+和CD8+ T細胞中TCR活化和細胞因子產(chǎn)生的重要正調(diào)節(jié)劑。此外，數(shù)據(jù)表明，VAV1的缺失或抑制能夠調(diào)節(jié)自身免疫反應和炎癥反應?；赥細胞和T/B細胞介導的關(guān)節(jié)炎和結(jié)腸炎模型的臨床前數(shù)據(jù)顯示，通過蛋白質(zhì)降解選擇性靶向VAV1具有潛在的有效性。
諾華分子膠布局
由于VAV1沒有明確的結(jié)合口袋，開發(fā)小分子抑制劑存在諸多挑戰(zhàn)。那么哪種藥物形式可以靶向VAV1的表達或功能呢？其中基于硫唑嘌呤的活性，去設(shè)計更特異性的硫嘌呤類似物，可能為VAV1/Rac1途徑阻斷提供新的途徑，但尚未在臨床試驗中進行測試；另一種新興的模式是利用體內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，去靶向VAV1蛋白降解。PROTAC降解劑需要能夠通過不同的結(jié)合口袋同時結(jié)合靶蛋白和E3泛素連接酶的部分，導致前者的泛素化及其隨后從細胞中去除。雖然有效，但這種方式對缺乏明顯結(jié)合口袋的蛋白質(zhì)如VAV1提出了挑戰(zhàn)。
另一種解決方案是使用分子膠，這些小分子可以黏附在酶上并改變其表面形狀，從而將目標蛋白質(zhì)與酶結(jié)合在一起。與PROTAC不同，分子膠不需要蛋白質(zhì)中的可藥用口袋，這意味著可以針對那些難以成藥的蛋白質(zhì)靶標進行靶向治療。Monte Rosa Therapeutics因此開發(fā)了VAV1的分子膠MRT-6160，具有很好的藥物特性。
Monte Rosa是一家明星分子膠降解劑開發(fā)公司，于2018年成立，于2021年登錄納斯達克上市。Monte Rosa公司將人工智能、結(jié)構(gòu)生物學和蛋白質(zhì)組學相結(jié)合，開發(fā)了一種QuEEN™平臺，能夠系統(tǒng)地識別可降解的蛋白質(zhì)靶點，并開創(chuàng)了一種可預測、可重復的分子膠設(shè)計方法。
Monte Rosa公司的工作也吸引了羅氏的關(guān)注。2023年10月，羅氏與Monte Rosa達成戰(zhàn)略合作和授權(quán)合作，以針對之前被認為不可成藥的癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病靶點發(fā)現(xiàn)和開發(fā)分子膠降解劑（MGD）。
事實上，諾華自己開發(fā)了一款WIZ分子膠和一種靶向CDO1的VHL分子膠。2024年7月，諾華的WIZ分子膠見刊于Science正刊，報道了首 個WIZ分子膠結(jié)構(gòu)dWIZ1與dWIZ2，并介紹了相關(guān)生物學機制。在人源化小鼠與NHP模型中，dWIZ-2口服給藥也能有效降解WIZ，并誘導HbF的表達，且未觀察到明顯的不良反應。表明口服WIZ分子膠可作為作為全球可使用的鐮狀細胞病（SCD）/地中海貧血癥的治療方法。眾所周知，鐮刀型細胞貧血癥（SCD）是一種普遍的、危及生命的血液疾病，可歸因于β-血紅蛋白的遺傳突變。雖然目前已有首 款獲批的CRISPR/Cas9基因編輯療法治療該病，但該療法涉及對DNA的基因編輯，且售價高達百萬美元，SCD急需一種新的可及性更強的療法。而WIZ分子膠作為小分子在成本和患者依從性上獨具優(yōu)勢，有望解決全球SCD患者未滿足的臨床需求。目前諾華的WIZ分子膠處于IND-Enabling階段。
目前主要開發(fā)的分子膠主要是依賴CRBN 泛素連接酶。其代表性藥物則是IMIDs 三兄弟：Thalidomide, Lenalidomide以及Pomalidomide，其銷售額常年超過百億美元。而新進開發(fā)的基于CRBN的分子膠更多的集中在已經(jīng)報道的可被降解的靶點。雖然針對CRBN分子膠水的研究目前如火如荼，分子膠水的發(fā)展對于新的E3泛素連接酶的需求也是與日俱增。
2024年1月，諾華公司在預印本網(wǎng)站bioRxiv上發(fā)表了題目為“A small molecule VHL molecular glue degrader for cysteine dioxygenase 1”的文章，介紹了一種靶向CDO1的VHL分子膠，這也是第一例報道的依賴VHL E3 泛素連接酶的分子膠，它能促進 VHL-配體-CDO1 三元復合物的組裝，從而實現(xiàn) VHL 依賴性降解內(nèi)源性 CDO1。
參考來源
1.Markus F. Neurath and Leslie J. Berg, “VAV1 as a Putative Therapeutic Target in Autoimmune and Chronic Inflammatory Diseases,” Trends in Immunology 45, no. 8 (August 2024): 580–96, https://doi.org/10.1016/j.it.2024.06.004.
2.Ali A. Zarrin et al., “Kinase Inhibition in Autoimmunity and Inflammation,” Nature Reviews Drug Discovery 20, no. 1 (January 2021): 39–63, https://doi.org/10.1038/s41573-020-0082-8.
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