近日，Ambrx Biopharma宣布，已與強(qiáng)生達(dá)成最終協(xié)議。強(qiáng)生將以每股28美元的價(jià)格現(xiàn)金收購Ambrx，該價(jià)格較今年1月5日收盤溢價(jià)約105%，總股權(quán)價(jià)值約為20億美元。
Ambrx是一家專注于通過遺傳密碼擴(kuò)增技術(shù)平臺(tái)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)下一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC）以及其他調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的工程療法的生物制藥公司。ARX517是Ambrx 重點(diǎn)推進(jìn)的在研項(xiàng)目。ARX517是一由完全人源化的靶向PSMA單克隆抗體與Ambrx專有微管抑制劑AS269組合而成的ADC。當(dāng)ARX517與癌細(xì)胞表面的PSMA蛋白結(jié)合時(shí)，ARX517會(huì)被內(nèi)化，而其所攜帶的毒殺藥物會(huì)經(jīng)由溶酶體代謝被釋放，以達(dá)到殺死癌細(xì)胞的效果。ARX517為潛在"first-與best-in-class"靶向PSMA的ADC藥物。
2023年7月，ARX517獲FDA授予快速通道資格，用于治療接受雄激素受體通路抑制劑治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性去勢抗性前列腺癌（mCRPC）。
在Ambrx公布的APEX-01臨床Ⅰ期劑量爬坡試驗(yàn)當(dāng)中，共有22位晚期前列腺癌患者入組，這些患者之前曾接受過至少兩線獲批療法的治療并發(fā)生疾病進(jìn)展?；颊呓邮苊?周一次單劑ARX517的治療。分析顯示，與基線相較，ARX517降低隊(duì)列6患者（n=3/3）的PSA水平超過50%，這些病患接受2.0 mg/kg劑量治療。三位隊(duì)列6患者中的兩位（n=2/3）其PSA水平下降程度超過90%。PSA水平下降超過50%與前列腺癌患者總存活期的改善相關(guān)，被認(rèn)為具臨床意義。
目前，一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽I/II期臨床試驗(yàn)（APEX-01，N=150）正在評估ARX517在至少接受過兩種前列腺癌療法后疾病進(jìn)展的mCRPC患者中的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和初步抗腫瘤活性。Ambrx在新聞稿中表示，強(qiáng)生將加速ARX517治療晚期前列腺癌的I/II期APEX-01研究。
抗前列腺特異性膜抗原（PSMA）
前列腺特異性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一種Ⅱ型跨膜蛋白，由胞外C末端、螺旋跨膜結(jié)構(gòu)和胞質(zhì)N末端構(gòu)成。由于PSMA的胞外區(qū)可被抗體、肽、RNA 適配體和小分子識(shí)別，使得它成為靶向治療的理想靶分子。最初發(fā)現(xiàn)PSMA在正常前列腺分泌上皮中特異性表達(dá)，后來發(fā)現(xiàn)PSMA在前列腺癌（PCa）中的表達(dá)明顯上調(diào)，并且其表達(dá)水平與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，被認(rèn)為是前列腺癌的理想的診斷和治療靶點(diǎn)。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，PSMA在其他實(shí)體腫瘤中也有表達(dá)，比如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等，但是在這些腫瘤中，PSMA分布于腫瘤血管而不是腫瘤細(xì)胞，因此PSMA除了可以作為前列腺癌的治療靶點(diǎn)，還可以作為許多腫瘤的抗血管治療靶點(diǎn)。
目前，雄激素剝奪療法 (ADT) 仍然是治療晚期前列腺癌的一線療法，但這類癌癥通常會(huì)獲得轉(zhuǎn)移性或去勢抵抗性，進(jìn)而發(fā)展為致命的去勢抵抗性前列腺癌 (CRPC)。
雖然恩雜魯胺（2012，Medivation & Astellas）、阿比特龍（2012，Janssen）、瑞維魯胺（2022，恒瑞醫(yī)藥）等雄激素受體阻滯劑 (AR) 已相繼獲批并廣泛用于治療 CRPC 的臨床實(shí)踐，但這些療法的緩解率仍然十分有限。
大量證據(jù)表明，靶向 PSMA 可能是一種具有光明前景的前列腺癌治療策略。很顯然，更多的靶向 PSMA 的療法非常值得探索。相關(guān)研發(fā)有望為晚期 CRPC 患者提供新的藥物選擇，進(jìn)而提升前列腺癌患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量。
PSMA靶點(diǎn)藥物研發(fā)情況
2022年3月23日，諾華（Novartis）宣布，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)該公司的靶向放/射性配體療法Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，177Lu-PSMA-617）上市，用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性的、經(jīng)治療進(jìn)展的去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）患者。Pluvicto此次獲批是依據(jù)三期臨床VISION的數(shù)據(jù)，治療總緩解率（ORR）為30%，其中完全緩解率（CR）為6%，治療降低38%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
Pluvicto是全球第一個(gè)獲批的以PSMA為靶點(diǎn)的治療性藥物。PSMA在多種實(shí)體瘤及腫瘤新生血管中高表達(dá)，其中，99.8%前列腺癌患者呈PSMA陽性高表達(dá)。目前， PSMA靶點(diǎn)藥物針對的適應(yīng)癥研究首選為前列腺癌，其它腫瘤研究仍在早期探索中。Pluvicto的獲批是PSMA靶點(diǎn)成藥價(jià)值的有力佐證。
PSMA是一個(gè)非常有潛力的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)，但由于開發(fā)難度大，前期一些備受關(guān)注的PSMA靶點(diǎn)藥物以失敗告終。作為熱點(diǎn)靶點(diǎn)，目前針對PSMA靶點(diǎn)的診斷/治療藥物的研發(fā)很多，近半數(shù)尚處于I期臨床階段，且以核素/顯影劑（PSMA Theragnostics）為最常見的類型，進(jìn)展也最快。除了已獲批的Pluvicto外，還有多個(gè)PSMA靶點(diǎn)的放射偶聯(lián)藥物處于III期臨床階段。
抗體藥物以雙抗為主，安進(jìn)與百濟(jì)神州合作研發(fā)的PSMA/CD3 AMG160和再生元的PSMA / CD23 REGN5678均處在I-II期，試驗(yàn)結(jié)果值得期待。
目前仍在臨床研發(fā)中的PSMA靶點(diǎn)的偶聯(lián)藥物（ADC或PDC）均處在I-II期：包括安博生物（Ambrx）的ADC藥物ARX517以及同宜醫(yī)藥的雙配體偶聯(lián)藥物CBP-1018。
CBP-1018是基于同宜醫(yī)藥Bi-XDC技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的第一款以PSMA和FRα為靶點(diǎn)的雙配體偶聯(lián)藥物，同時(shí)也是全球第一個(gè)自主研發(fā)的PSMA靶點(diǎn)偶聯(lián)類新藥。該藥在Ⅰa期臨床試驗(yàn)中顯示了良好安全性與明確的臨床效果，目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅰb期拓展階段。
參考來源
1. Wang, F., Li, Z., Feng, X. et al. Advances in PSMA-targeted therapy for prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis (2021). https://doi.org/10.1038/s41391-021-00394-5
2. Alex Smith，Charting recent advances in PSMA-targeted therapy for prostate cancer，2022
3. ARX517, Ambrx's Proprietary Anti-PSMA ADC, Shows Encouraging Single-Agent Safety and Efficacy Data in Patients with Advanced Prostate Cancer. Retrieved February 16, 2023 from https://ir.ambrx.com/news/news-details/2023/ARX517-Ambrxs-Proprietary-Anti-PSMA-ADC-Shows-Encouraging-Single-Agent-Safety-and-Efficacy-Data-in-Patients-with-Advanced-Prostate-Cancer/default.aspx
4. A Perspective on the EvolvingStory of PSMA Biology, PSMA-Based Imaging, and Endoradiotherapeutic Strategies.J Nucl Med. 2018 Jul; 59(7): 1007-1013.
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