兔年談之八：中美歐三方GMP問答對比分析

       藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（英文簡稱GMP）是國際公認(rèn)的藥品制造階段應(yīng)該符合的技術(shù)規(guī)范，在很多國家這項(xiàng)規(guī)范是強(qiáng)制實(shí)施的。美國cGMP雖然文本古奧，閱讀困難，但是為了配合美國GMP實(shí)施,FDA也同時(shí)發(fā)布了很多GMP問答，以幫助行業(yè)人士理解和解讀這些法規(guī)條款。另外，文本清新的EU GMP為了讓規(guī)范變得更易于理解，發(fā)布了系統(tǒng)性的GMP問答。中國GMP制度實(shí)施較晚，但是作為制藥大國，中國GMP也被世界制藥行業(yè)所關(guān)注。本文將介紹三方GMP的問答文件，以幫助制藥行業(yè)同仁更準(zhǔn)確理解和使用這些規(guī)范。

       第一部分：中國GMP問答介紹

       ♦ SFDA官網(wǎng)

       在NMPA名稱確定之前，國家藥監(jiān)局名稱縮寫有很多；其中一段時(shí)間名稱縮寫為SFDA。

       2011年，為了配合2010版GMP的實(shí)施，國家藥監(jiān)局發(fā)布了一期GMP問答。然而，這是截止到目前國家藥監(jiān)局發(fā)布的、有且僅有的一期GMP問答，下面是截圖內(nèi)容。

       在這一期GMP問答上面，包括如下問題：

       一、2010年修訂藥品GMP第四十六條第（一）款提出，“應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報(bào)告”。無菌藥品需共線生產(chǎn)時(shí)，可行性評估應(yīng)考慮哪些方面因素？

       說明：具體答復(fù)信息很多，這里不再贅述。但是我相信很多制藥同仁也曾經(jīng)看到過類似內(nèi)容，那就是和CFDI在20230306發(fā)布的共線評估指南上列舉的內(nèi)容是基本一致的。

       二、附錄1“無菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例”注（2）中的A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)如何理解？對該區(qū)域如何進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測？

       說明：針對這個(gè)問題，國家藥監(jiān)局引用參考了PIC/S發(fā)布的《GMP ANNEX 1 REVISION 2008,INTERPRETATION OF MOST IMPORTANT CHANGES FOR THE MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS》（PI032-2-2010）相關(guān)內(nèi)容，進(jìn)行了解釋。

       下面是其他問題列舉。為了節(jié)省篇幅，這里只介紹問題，不列舉答案。

       三、如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性？如何進(jìn)行容器-密封件完整性驗(yàn)證？

       四、無菌灌裝小瓶離開無菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？

       五、注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設(shè)計(jì)？

       六、從高級別潔凈區(qū)往低級別區(qū)域傳輸產(chǎn)品的傳送帶是否禁止跨級運(yùn)行？如采用傳遞孔方式將已灌封的無菌產(chǎn)品從灌裝間直接傳至非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)，有哪些可能的風(fēng)險(xiǎn)？應(yīng)如何加以控制？

       七、無菌檢查用實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境應(yīng)符合什么潔凈度級別？

       ♦ CFDI官網(wǎng)問答

       https://www.cfdi.org.cn/cfdi

       在國家局下屬的CFDI官網(wǎng)下側(cè)，有技術(shù)問答專欄，參見上面截圖。這里的答復(fù)主要針對化妝品、器械、藥品的GMP和GSP類問題。

       不過，筆者必須提醒各位制藥同仁：由于藥監(jiān)局下屬CFDI沒有把這個(gè)溝通專欄看做非常正式的交流渠道，因此很多技術(shù)問題的答復(fù)很個(gè)人化，甚至是錯(cuò)誤的。因此提醒企業(yè)在根據(jù)這些問答作技術(shù)決策時(shí)，要慎重一些。

       不過，有些問題還是比較有意思的。例如：

       ♦ 中國醫(yī)藥報(bào)刊登的GMP問答

       自2011年3月份開始，為了推動(dòng)2010版GMP實(shí)施，CFDI組織專家，在中國醫(yī)藥報(bào)上面陸續(xù)推出30多期GMP問答。這些信息目前在NMPA官網(wǎng)、CFDI官網(wǎng)是查詢不到的，只能查詢當(dāng)時(shí)的中國醫(yī)藥報(bào)。

       第二部分：美國GMP問答介紹

       雖然美國GMP是這個(gè)星球上最早的GMP，但是由于用詞古奧，語句別扭，導(dǎo)致閱讀和理解都比較困難（補(bǔ)充一句，這不是我個(gè)人看法，F(xiàn)DA也這樣認(rèn)為）。因此，為了協(xié)助制藥行業(yè)理解法規(guī)和規(guī)范，因此FDA起草了美國GMP問答。具體情況參見下面截圖：

       目前美國GMP問答涵蓋如下分支內(nèi)容：

       下面選擇2個(gè)典型問題介紹一下。

       12.Is there an acceptable level of penicillin residue in non-penicillin drug products?

       在非青霉素產(chǎn)品中是否允許存在一定接受限度的青霉素殘留？

       No. There is no established safe level of penicillin residue in non-penicillin drug products (see FDA guidance for industry, referenced below). The CGMP regulations in 21 CFR 211.42(d) and 211.46(d) require that penicillin-manufacturing facilities and air-handling systems must be adequately separated from those used to manufacture other drugs. 21 CFR 211.176 states that a non-penicillin drug product must not be marketed if penicillin is found when tested according to the codified procedure. Alternative validated test methods to detect penicillin residues may be used if demonstrated to be equivalent to or better than the referenced method.

       不行。非青霉素藥品中青霉素殘留沒有確定的安全水平（參見FDA行業(yè)指南，參考下文）。根據(jù)美國CGMP法規(guī)的21CFR211.42（d）和 211.46（d）的要求，青霉素制造設(shè)施和空氣處理系統(tǒng)必須與用于制造其他藥物的設(shè)施和空氣處理系統(tǒng)徹底分開。法規(guī)21CFR211.176規(guī)定，如果在按照法典程序進(jìn)行測試時(shí)發(fā)現(xiàn)青霉素殘留，則不得銷售這種被污染的非青霉素藥品。如果證明與參考方法相同或更好，則可以使用替代的經(jīng)過驗(yàn)證的測試方法來檢測青霉素殘留。

       2.Is there a list of CDER-approved drug manufacturing equipment?

       是否存在被CDER批準(zhǔn)的藥品制造設(shè)備的目錄？

       No. The CGMP regulations neither approve nor prohibit specific equipment for use in manufacturing of pharmaceutical products (with the exception of asbestos and fiber-releasing filters, see 21 CFR 211.72).? We do not maintain a list of approved equipment. ?Firms are afforded the flexibility to select equipment that best satisfies their particular needs and that is capable of meeting the relevant CGMP requirements. ?Each firm is responsible for selecting all equipment used in their manufacturing process to produce quality products in accordance with CGMP.?They are also responsible for selecting the appropriate intended use for the equipment's operation and are free to modify standard equipment designs to best suit their process and that are compatible with the product under process.

       不存在。CGMP法規(guī)既不批準(zhǔn)也不禁止用于制造藥品的特定設(shè)備（含有石棉和纖維的過濾器除外，參見21 CFR 211.72）。 FDA不維護(hù)經(jīng)批準(zhǔn)的設(shè)備清單。 公司可以靈活地選擇最能滿足其特定需求并能夠滿足相關(guān)CGMP要求的設(shè)備。 每個(gè)公司都有責(zé)任選擇其制造過程中使用的所有設(shè)備，以根據(jù)CGMP生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。制藥公司還負(fù)責(zé)為設(shè)備的運(yùn)行選擇合適的預(yù)期用途，并可以自由修改標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備設(shè)計(jì)，以最適合其工藝并與中間產(chǎn)品兼容。

       The CGMP regulations require that equipment be of appropriate design to facilitate operations for its intended use and for cleaning and maintenance (see 21 CFR 211.63 and 211.67) and, that any equipment surface in contact with components, in-process materials, or drug products not be reactive, additive, or absorptive so as to "alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements" (see 21 CFR 211.65).

       CGMP法規(guī)要求設(shè)備具有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，以促進(jìn)其預(yù)期用途以及清潔和維護(hù)的操作（參見21 CFR 211.63和211.67），并且任何與組分、中間產(chǎn)品或藥品接觸的設(shè)備表面不得具有反應(yīng)性、不得釋放有害物質(zhì)，不得吸附藥品，以“改變藥品安全性、特性、規(guī)格、藥品的質(zhì)量或純度超出官方或其他既定要求“（參見21 CFR 211.65）。

       分析：從上面這個(gè)問答，也可以看出FDA不干預(yù)市場。如果某個(gè)藥品設(shè)備制造商宣傳他的產(chǎn)品被FDA批準(zhǔn)；顯然，這是虛假宣傳。

       第三部分：歐盟GMP問答

       作為世界上優(yōu)秀的GMP規(guī)范，歐盟GMP享有盛譽(yù)；同時(shí)，2010版中國GMP也主要參考?xì)W盟GMP修訂而成。

       為了輔助制藥企業(yè)準(zhǔn)確理解歐盟GMP，EMA官網(wǎng)發(fā)布了很多GMP問答。截圖如下：

       歐盟GMP規(guī)范內(nèi)容龐大，因此，歐盟GMP問答內(nèi)容也不少，不僅針對通則進(jìn)行問答解釋，也發(fā)布了很多針對各個(gè)附錄的問答解釋。參見下面截圖：

       這里簡單介紹2個(gè)問答內(nèi)容。

       7. Do I need to follow the requirements of the updated ISO 14644 part 1 standard?

       因?yàn)镮SO14644-1更新到2015版，是否制藥企業(yè)需要遵守更新后的ISO14644-1-2015版的要求？

       Annex 1 of the EU GMP guide is currently under revision and will take account of the updated ISO standard. In the meantime, for qualification or re-qualification of clean room facilities,?medicinal product?manufacturers may apply the updated ISO standard with reference to Annex C (counting of macroparticles), or may continue to follow the previous ISO standard. Routine monitoring, however, should continue to be carried out in accordance with the existing Annex 1.

       歐盟GMP指南的附錄1目前正在修訂中，并將考慮采用更新的ISO標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，對于潔凈室設(shè)施的確認(rèn)工作或者再確認(rèn)工作，醫(yī)藥產(chǎn)品制造商可以參考更新后的ISO14644-1-2015版的附錄C（大顆粒計(jì)數(shù)）標(biāo)準(zhǔn)，或繼續(xù)遵循以前的ISO14644-1的標(biāo)準(zhǔn)。但是，日常例行監(jiān)測應(yīng)繼續(xù)按照現(xiàn)有的歐盟GMP附錄1進(jìn)行。

       分析：筆者之所以選擇這個(gè)問答來解釋，是因?yàn)獒槍@個(gè)問題，歐盟GMP專家展示了專業(yè)素養(yǎng)。而對于同一個(gè)問題，中國CFDI官網(wǎng)上面的回答是很機(jī)械的-采用最新的ISO標(biāo)準(zhǔn)；這樣認(rèn)識(shí)顯示是膚淺的。不過，筆者可以預(yù)測，這個(gè)問答要修訂了，因?yàn)镋U GMP附錄1在2023年8月25日要實(shí)施；這個(gè)EMA官網(wǎng)問答已經(jīng)顯得過時(shí)了。

       2. What type of accuracy checks (annex 11 p 6) are expected for the use of spreadsheets? H+V February 2011

       針對使用EXCEL表格，官網(wǎng)期望進(jìn)行什么類型的準(zhǔn)確度檢查？

       Data integrity should be ensured by suitably implemented and risk-assessed controls. The calculations and the files should be secured in such a way that formulations are not accidentally overwritten. Accidental input of an inappropriate data type should be prevented or result in an error message (e.g. text in a numeric field or a decimal format into an integer field). So-called 'boundary checks' are encouraged.

       應(yīng)通過適當(dāng)實(shí)施和風(fēng)險(xiǎn)評估的控制措施來確保數(shù)據(jù)的完整性。應(yīng)以不會(huì)意外覆蓋計(jì)算公式的方式保護(hù)計(jì)算結(jié)果和文件。應(yīng)防止意外輸入不適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)類型或?qū)е洛e(cuò)誤消息（例如數(shù)字字段中的文本或整數(shù)字段中的十進(jìn)制格式）。鼓勵(lì)進(jìn)行所謂的“邊界檢查”。

         系列文章：《兔年談之一：歐盟關(guān)鍵法規(guī)和指南檢索應(yīng)用》、《兔年談之二：FDA指南更新計(jì)劃釋放行業(yè)監(jiān)管新信號》、《兔年談之三：中藥研發(fā)之激戰(zhàn)2023》、《兔年談之四：中國藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的演變點(diǎn)滴》、《兔年談之五：燕京來文驚初夏，深夜香茗感雪風(fēng) ---也談<20230524關(guān)于加強(qiáng)委托生產(chǎn)藥品上市許可持有人監(jiān)管工作的通知征求意見稿>》、《兔年談之六-2025版中國藥典漸顯真容之（一）》、《兔年談之七：2025版中國藥典漸顯真容之（二）》、《兔年談之七：美國藥品短缺數(shù)據(jù)分析和展望》

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。