中國2010版GMP不足分析和修訂展望

       2011年3月1日生效執(zhí)行的中國GMP（2010年修訂版）對(duì)于規(guī)范中國制藥企業(yè)各項(xiàng)業(yè)務(wù)行為，促進(jìn)質(zhì)量體系的提升，以及保證產(chǎn)品質(zhì)量方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，這是毫無疑問的。然而，隨著2015年啟動(dòng)的中國藥政體制改革的推進(jìn)和深化，這部10多年之前就開始執(zhí)行的規(guī)范性文件，越來越顯得不協(xié)調(diào)，行業(yè)呼吁對(duì)其進(jìn)行修訂的呼聲也越來越高。

       2021年，中國NMPA啟動(dòng)了加入PIC/S組織的工作進(jìn)程。這項(xiàng)工作的核心要求就是擬加入PIC/S組織的國家或者地區(qū)，應(yīng)該修訂本國家或地區(qū)的GMP法規(guī)或者指南，或者修訂具體檢查標(biāo)準(zhǔn)，以實(shí)現(xiàn)全球?qū)χ扑幤髽I(yè)合規(guī)檢查的一致性。根據(jù)這樣的國際和國內(nèi)綜合形勢(shì)來看，中國GMP（2010年修訂版）的修訂就顯得尤其必要了。

       本文將對(duì)中國GMP（2010年修訂版）中的不足和錯(cuò)誤之處進(jìn)行分析，同時(shí)討論擬修訂的內(nèi)容，希望可以為中國制藥同仁提供參考和借鑒。

       問題1-中國GMP通則部分條款和附錄不協(xié)調(diào)

       例如，中國GMP2010版通則的第二百四十四條內(nèi)容：改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

       解析：上面條款中不區(qū)分具體情況，一律要求變更后對(duì)三個(gè)批次進(jìn)行評(píng)估的要求是不合適的。因?yàn)楦鶕?jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》和配套的已上市化學(xué)/中藥/生物制品藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則，藥品注冊(cè)事項(xiàng)變更分為微小變更、中等變更和重大變更。不是所有變更都需要在變更后進(jìn)行三個(gè)批次評(píng)估的。

       問題2-中國GMP文件應(yīng)該增加文件歷史和編號(hào)

       盡管藥監(jiān)局檢查制藥企業(yè)時(shí)，都要求制藥企業(yè)建立完善的文件體系，但是我們無奈地看到，中國國家藥監(jiān)局自身法規(guī)文件體系的不完善，是顯而易見的。

       在2011年3月1日發(fā)布2010版GMP時(shí)，附錄1-附錄5的編號(hào)還是清晰的，后來的相關(guān)附錄編號(hào)就很難搞清了，不利于法規(guī)學(xué)習(xí)和普及。

       建議參考EMA和ICH文件體系，對(duì)于中國GMP通則每個(gè)章節(jié)都建立文件起草和修訂歷史，同時(shí)對(duì)于中國GMP所有附錄文件，也建立編號(hào)和文件歷史介紹信息。同時(shí)，考慮到NMPA下屬的CFDI發(fā)布了很多技術(shù)指南，也應(yīng)該對(duì)這些技術(shù)指南進(jìn)行統(tǒng)一格式和編號(hào)梳理工作。

       問題3-部分附錄的技術(shù)內(nèi)容錯(cuò)誤，應(yīng)該修訂

       例如，2015年12月1日生效的GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》的部分內(nèi)容是錯(cuò)誤的。

       第一條 本附錄適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中應(yīng)用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能。

       分析：上面這條中的后半句是錯(cuò)誤的。因?yàn)橛?jì)算機(jī)系統(tǒng)只包括硬件（含固件）和軟件，而計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)不僅包括硬件和軟件，還需要涵蓋支持這個(gè)系統(tǒng)運(yùn)行的環(huán)境、各類規(guī)程和人員。詳細(xì)情況參見下圖：

       基于上面的分析，國家局2020年7月1日發(fā)布的《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》中的部分條款也是不合適的，需要修訂。

       問題4-部分附錄的某些條款需要和其他法規(guī)修訂保持協(xié)調(diào)一致

       例如，2020年修訂的GMP附錄《生物制品》中，對(duì)于生物制品定義描述如下：

       第五十二條 使用二類以上病原體進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，對(duì)產(chǎn)生的污物和可疑污染物品應(yīng)當(dāng)在原位消毒，完全滅活后方可移出工作區(qū)。

       分析：上面條款提到的二類以上病原體概念，和中國舊的病原微生物分類保持一致。然而，舊的《人間傳染的病原微生物目錄》明顯和WHO分類不一致，已經(jīng)提出修訂。在《人間傳染的病原微生物目錄》修訂意見中提到：在2006版《人間傳染的病原微生物名錄》中將人間傳染的病原微生物按危害程度由高到低分為四類：第一類、第二類、第三類和第四類；而2021年12月31日國家衛(wèi)健委發(fā)布《人間傳染的病原微生物目錄》（征求意見稿），擬將病原微生物分類與世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《實(shí)驗(yàn)室生物安全手冊(cè)》（第三版）分類接軌，按危害程度由高到低分為第四類、第三類、第二類、第一類。

       問題5-中國GMP附錄1無菌藥品的部分條款描述偏機(jī)械，限制企業(yè)合理選擇

       例如，中國GMP（2010年修訂版）附錄1無菌藥品的第十三條提到，采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品推薦級(jí)別如下表：

       分析：根據(jù)上面這個(gè)圖表，如果一個(gè)無菌制藥企業(yè)采用最終滅菌工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，而這個(gè)藥品如果評(píng)估屬于高污染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，核心區(qū)域潔凈級(jí)別只能選：C級(jí)背景下的局部A級(jí)。而現(xiàn)實(shí)情況是，如果這個(gè)企業(yè)采用的C-RABS技術(shù)或者采用了isolator技術(shù)，企業(yè)完全可以選擇D級(jí)背景下的A級(jí)來組織生產(chǎn)。

       比較而言，歐盟GMP附錄1（2022版）規(guī)定就合理了（參見下表）：

       同樣的問題，在針對(duì)無菌工藝生產(chǎn)的無菌藥品時(shí)，中國現(xiàn)行版GMP附錄1規(guī)定也是不合理的。分別參見下面圖表：

       下表是EU GMP附錄1（2020版）要求：

       分析：和上面情況類似。對(duì)于采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的企業(yè)，中國GMP附錄1的圖表規(guī)定的不合理，限制過死。而EU GMP附錄1（2022版）在圖表中只描述哪些情況采用A級(jí)區(qū)域；至于這些A級(jí)區(qū)域配套采用的背景區(qū)域級(jí)別，在相關(guān)條款里面詳細(xì)描述，并反復(fù)強(qiáng)調(diào)企業(yè)采用QRM評(píng)估的思維和權(quán)力。這樣一來，企業(yè)可以更好的根據(jù)自己的實(shí)際情況來選擇合適的背景級(jí)別。

       問題6-中國GMP體系應(yīng)該和已經(jīng)實(shí)施的MAH管理體系保持一致

       隨著2019年修訂的《藥品管理法》的生效和實(shí)施，MAH制度已經(jīng)是中國藥政體系中的關(guān)鍵制度，而且影響在不斷擴(kuò)大。而目前正在執(zhí)行的中國GMP（2010年修訂版）是基于中國當(dāng)時(shí)注冊(cè)批文和生產(chǎn)地址捆綁的監(jiān)管體系起草的，已經(jīng)顯得不合時(shí)宜。

       例如，第二百一十七條規(guī)定：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗(yàn)，確需委托檢驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照第十一章中委托檢驗(yàn)部分的規(guī)定，委托外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)在檢驗(yàn)報(bào)告中予以說明。

       分析：隨著MAH制度的落地和廣泛推行，復(fù)雜的藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的工作都可以委托給受托企業(yè)，而上面條款提到的"企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗(yàn)"就顯得很不合時(shí)宜了。

       總結(jié)

       通過上面的分析和梳理，相信大部分讀者都應(yīng)該明白：目前的中國GMP（2010年修訂版）已經(jīng)在整體思想、關(guān)鍵條款設(shè)置、內(nèi)部內(nèi)容協(xié)調(diào)性、和外部相關(guān)法規(guī)協(xié)調(diào)性方面存在明顯不足，需要盡快修訂。

       然而，這次修訂工作的意義越大，國家局負(fù)責(zé)修訂工作的團(tuán)隊(duì)的能力就越被挑戰(zhàn)。從目前看，如果國家局想同時(shí)對(duì)中國GMP通則和附錄都啟動(dòng)全面修訂，估計(jì)力有不逮。因此提出如下建議：

       第一. 針對(duì)通則中明顯錯(cuò)誤、明顯和現(xiàn)行制度不一致的條款，采取局部修訂的策略。這樣可以把工作精力集中到某個(gè)具體領(lǐng)域，快速完成修訂，快速取得成果，還不影響中國制藥企業(yè)發(fā)展和法規(guī)落地執(zhí)行。

       第二. 針對(duì)某些關(guān)鍵附錄，采取整體修訂的策略。這樣在GMP通則沒有明顯變化的情況下，GMP某個(gè)附錄的修訂工作團(tuán)隊(duì)可以集中精力對(duì)付這個(gè)具體附錄，而不用反復(fù)花費(fèi)很多精力考慮局部和整體的關(guān)系。我想即使這樣安排，對(duì)于附錄1無菌藥品這樣關(guān)鍵文件的修訂，也需要很長時(shí)間。畢竟EU GMP調(diào)動(dòng)如此多資源修訂EU GMP附錄1，還花費(fèi)了5年多時(shí)間才完成。

       第三. 修訂團(tuán)隊(duì)中的關(guān)鍵工作人員必須有開放的思想和工作態(tài)度，主要負(fù)責(zé)人或顧問，必須具有足夠高的國際化視野。過去無數(shù)的工作，都說明了類似道理。

       第四. 中國GMP修訂工作，不能只考慮GMP業(yè)務(wù)領(lǐng)域，應(yīng)該在技術(shù)團(tuán)隊(duì)組建和修訂流程中，都考慮前段注冊(cè)、后段藥品營銷流通領(lǐng)域的影響。當(dāng)然，GVP和GMP的相互影響的評(píng)估，也需要納入本次修訂工作中。

       第五. 最后一條，希望國家藥監(jiān)局真的堅(jiān)持社會(huì)共治的思想，在修訂工作的每個(gè)階段，都積極吸納社會(huì)技術(shù)力量的參與。

       說明：本文不構(gòu)成任何價(jià)值判斷和投資建議。

       作者簡介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。