一文了解伴FLT3突變急性髓系白血病，3款新型FLT3抑制劑帶來新希望

       FLT3是急性髓系白血?。ˋML）中經(jīng)常出現(xiàn)的突變基因。當(dāng)AML患者的FLT3基因發(fā)生突變時，他們的疾病預(yù)后往往較差，且更容易復(fù)發(fā)。因此，及時識別FLT3基因的突變情況，并選擇恰當(dāng)?shù)闹委煵呗?，對AML患者的治療效果具有重要意義。

       Fms樣酪氨酸激酶3（FLT3）在細(xì)胞信號傳遞路徑中起著關(guān)鍵作用，作為一種受體酪氨酸激酶。實(shí)際上，AML中出現(xiàn)的最常見的基因突變，其中一個就是在FLT3。這一基因的突變在成人AML患者中約占了30%的比例。其突變形式主要有兩種，即FLT3的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)序列（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（FLT3-TKD）突變。在這些突變中，F(xiàn)LT3-ITD是最常見的，其在AML中的檢出率達(dá)到了25% [1]。

       FLT3突變急性髓系白血?。ˋML）患者的臨床特點(diǎn)通常為年紀(jì)偏大、白細(xì)胞與血小板計數(shù)偏高，以及骨髓原始細(xì)胞比例偏高。盡管這些患者的緩解率較低，且治療后容易復(fù)發(fā)，但常規(guī)化療的復(fù)發(fā)率也相對較高，且往往伴隨著其他基因突變。特別值得關(guān)注的是，一些最常見的共存基因突變包括NPM1、DNMT3A、WT1、TET2、RAS、RUNX1以及PTPN11。對于FLT3-TKD突變，其預(yù)后仍然存在爭議；相比之下，F(xiàn)LT3-ITD突變具有較強(qiáng)的異質(zhì)性，預(yù)后受其等位基因比率（AR）、插入位點(diǎn)、ITD長度、核型以及其他伴隨基因突變?nèi)鏝PM1、DNMT3A、WT1、RUNX1的影響而有所不同。值得關(guān)注的是，與NPM1突變同時出現(xiàn)的FLT3-ITD AML的預(yù)后相對較好，然而，當(dāng)與IDH1/2、TET2、DNMT3A、WT1突變同時出現(xiàn)，或者同時合并NPM1和DNMT3A突變時，F(xiàn)LT3-ITD AML的預(yù)后則較差。隨著對FLT3突變AML發(fā)病機(jī)制的深入了解、新的檢測技術(shù)的出現(xiàn)以及FLT3抑制劑的廣泛應(yīng)用，其預(yù)后已得到顯著改善。因此，根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)（ELN 2022）的最新指南，所有FLT3-ITD AML現(xiàn)已被歸類為中危。

       FLT3抑制劑屬于酪氨酸激酶抑制劑，通過競爭激酶活性區(qū)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)抑制FLT3蛋白發(fā)生磷酸化，進(jìn)而抑制相關(guān)下游生長信號通路（PI3K/Akt、Ras/MAPK和STAT5等）發(fā)揮治療作用。根據(jù)FLT3抑制劑與FLT3結(jié)合的程度，可將FLT3抑制劑分為第一代和第二代抑制劑和新型FLT3抑制劑。

       一代FLT3抑制劑

       索拉非尼

       索拉非尼是一種能夠同時抑制RAF、VEGFR、KIT和FLT3等多個靶點(diǎn)的小分子藥物。南方醫(yī)科大學(xué)血液病研究院的劉啟發(fā)教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊進(jìn)行了一項臨床研究[7]，他們評估了將索拉非尼與維奈克拉、阿扎胞苷和高三尖杉酯堿（簡稱VAH方案）聯(lián)合使用，在患有FLT3-ITD陽性的復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血?。ˋML）患者中的治療效果和患者的耐受程度。研究數(shù)據(jù)表明，患者接受這一治療方案后的總緩解率高達(dá)82.4%。中位隨訪期為17.7個月，研究尚未觀察到中位復(fù)合完全緩解（CRc）的持續(xù)時間。這些患者的總生存期（OS）平均為18.1個月，無事件生存期（EFS）平均為11.4個月。在接受治療的患者中，出現(xiàn)3-4級不良事件（AE）的情況包括中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少導(dǎo)致的貧血、發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥、肺炎和膿毒癥等。其中，有2名患者因治療相關(guān)原因不幸去世。

       米哚妥林

       歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）共同批準(zhǔn)了米哚妥林與標(biāo)準(zhǔn)化療相結(jié)合，作為針對FLT3突變成年急性髓系白血?。ˋML）患者的首選治療策略。除此之外，對于經(jīng)歷過異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的患者，米哚妥林在維持治療方面也表現(xiàn)出顯著效果，它不僅能夠優(yōu)化患者的預(yù)后，而且其安全性也得到了充分驗證[8]。這些進(jìn)展為患有急性髓系白血病（AML）的患者提供了新的治療選擇和更好的康復(fù)機(jī)會。

       二代FLT3抑制劑

       吉瑞替尼（Gilteritinib）

       2018年11月28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)吉瑞替尼作為治療FLT3突變型復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血病（AML）成人患者的藥物。隨后，在2021年，吉瑞替尼獲得中國批準(zhǔn)并上市，用以治療患有復(fù)發(fā)或難治性FLT3突變型AML的患者[9]。

       由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院王健祥教授率領(lǐng)的團(tuán)隊，聯(lián)合多個國家包括中國、俄羅斯、新加坡、泰國和馬來西亞等，開展了一項名為COMMODORE的III期開放、多中心臨床試驗，對比了吉瑞替尼與挽救性化療（SC）在治療FLT3突變復(fù)發(fā)難治AML患者上的療效[10]。研究顯示，吉瑞替尼組（包含116名患者）的完全緩解（CR）率達(dá)到了16.4%，這一數(shù)據(jù)超過了挽救性化療（SC）組（包含118名患者，CR率為10.2%）。此外，吉瑞替尼組患者的1年中位總生存期（mOS）也顯著長于挽救性化療（SC）組，分別為9個月和4.7個月（P=0.001 26）。這一研究成果再次確立了吉瑞替尼在針對FLT3突變復(fù)發(fā)難治AML治療上的顯著優(yōu)勢。

       奎扎替尼（Quizartinib）

       2023年7月20日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)了奎扎替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物的誘導(dǎo)治療與阿糖胞苷鞏固治療，以及在鞏固化療后單獨(dú)使用奎扎替尼作為維持治療，這一治療方案針對的是新診斷的FLT3-ITD陽性急性髓系白血?。ˋML）成年患者。這項醫(yī)療進(jìn)展意味著對白血病治療的一個重要突破，可以為這些患者提供更好的治療效果和生存率。

       QuANTUM-First（NCT02668653）試驗是一項雙盲隨機(jī)、安慰劑對照的研究，共納入了539名新診斷的FLT3-ITD陽性急性髓系白血病患者。通過對奎扎替尼組與安慰劑組之間的對比分析，結(jié)果顯示，奎扎替尼組在總生存期（OS）上具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義改善[風(fēng)險比（HR）0.78，95%置信區(qū)間（CI）0.62-0.98，兩組比較p=0.0324]。這一數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了奎扎替尼在治療FLT3-ITD陽性急性髓系白血病患者中的療效和安全性，為這一病癥的治療提供了新的選擇。

       Crenolanib

       Richard M. Stone教授的研究團(tuán)隊，隸屬于美國丹娜法伯癌癥研究所，進(jìn)行了一項關(guān)鍵性的II期研究[7]，旨在評估在新發(fā)現(xiàn)的FLT3突變急性髓系白血病（AML）病患中結(jié)合使用Crenolanib的治療成效。

       該研究涉及了44名患者（男性占22名），他們的中位數(shù)年齡是57歲（年齡范圍：19-75歲）。結(jié)果顯示，總體復(fù)合完全緩解（CRc）率高達(dá)73%（32/44）。特別是在經(jīng)過兩個周期的治療后，總CRc率躍升至86%（38/44）。年輕患者的總體緩解率表現(xiàn)尤為突出，達(dá)到了90%，且其MRD陰性率高達(dá)89%。相較之下，盡管年長患者的總體緩解率為80%，但他們的MRD陰性率相對較低，為45%。此外，值得注意的是，超過70%的年輕患者在接受治療后的三年時間里仍然存活。

       這項研究的結(jié)果為FLT3突變急性髓系白血病的治療提供了新的方向，尤其是對于那些年輕的患者，Crenolanib聯(lián)合治療方案展現(xiàn)出了顯著的效果。

       新型FLT3抑制劑

       Tuspetinib

       Tuspetinib，這是一種新興的可口服FLT3抑制劑，憑借其強(qiáng)大的能力，被公認(rèn)為一種高效的髓系激酶抑制藥物。它的作用機(jī)制在于能夠抑制導(dǎo)致AML細(xì)胞增殖異常的多種激酶，這當(dāng)中就包括了SYK、FLT3、JAK1/2、RSK1/2、突變型KIT和TAK1-TAB1激酶等。

       一項涉及I/II期的研究[13]對Tuspetinib單獨(dú)使用（TUS）和與維奈克拉聯(lián)合使用（VEN/TUS）治療復(fù)發(fā)性或難治性AML（R/R AML）的安全性和療效進(jìn)行了評估，并確定了II期推薦劑量（RP2D）。該研究的結(jié)果表明，Tuspetinib單藥治療的安全性較高，總體完全緩解/完全緩解伴部分血液學(xué)恢復(fù)（CR/CRh）的比率為36%。對于FLT3突變型AML患者，這一比率高達(dá)50%，而對于FLT3野生型AML患者，這一比率則為25%。這些結(jié)果為Tuspetinib在AML治療中的潛在應(yīng)用提供了重要的臨床依據(jù)。

       Emavusertib

       Emavusertib作為一種創(chuàng)新型的FLT3抑制劑，其獨(dú)特之處在于可以口服使用，為治療提供了便利。它能夠精確地針對IRAK4和FLT3進(jìn)行作用，表現(xiàn)出令人滿意且可管理的安全性。目前，TakeAim Leukemia試驗正在深入研究Emavusertib在治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓性白血病（R/R AML）和高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）方面的安全性、臨床療效以及潛在的生物標(biāo)志物，為未來的治療策略提供更為堅實(shí)的科學(xué)依據(jù)。

       EP0042

       EP0042是一款口服型的藥物，它能夠有效抑制FLT3和Aurora激酶。研究表明，Aurora激酶在急性髓系白血?。ˋML）的發(fā)病過程中扮演著關(guān)鍵角色，并與FLT3抑制劑耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān)。因此，EP0042通過同時針對FLT3和Aurora激酶，有望克服對選擇性FLT3抑制所產(chǎn)生的獲得性耐藥性。為了探索EP0042的最 佳給藥方案，一項I/IIa期研究采用了標(biāo)準(zhǔn)的3+3劑量遞增設(shè)計，并納入了復(fù)發(fā)/難治性AML或骨髓增生異常綜合征（MDS）的患者進(jìn)行臨床試驗[15]。

       總結(jié)

       FLT3抑制劑的研發(fā)成功，為那些罹患FLT3突變急性髓性白血?。ˋML）的患者提供了全新治療策略。在臨床應(yīng)用中，目前已有一線和二線的FLT3抑制劑可供選用。不僅如此，新型的FLT3抑制劑，如Tuspetinib、Emavusertib和EP0042，也正在接受臨床試驗的檢驗，其初步成果顯示出了良好的治療潛力。隨著對FLT3突變機(jī)制的深入研究以及藥物研發(fā)的持續(xù)進(jìn)步，我們有理由期待更多高效、精準(zhǔn)的靶向治療藥物的出現(xiàn)。這些藥物的問世，將為AML患者帶來更加顯著的治療效果，幫助他們更好地戰(zhàn)勝疾病。

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