FLT3：急性髓性白血病藥物研發(fā)熱門(mén)靶點(diǎn)，第一三共Vanflyta終獲FDA批準(zhǔn)

       近日，第一三共宣布FDA已批準(zhǔn)Vanflyta(quizartinib）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷和蒽環(huán)類(lèi)誘導(dǎo)化療，以及標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷鞏固化療，以及作為維持單藥治療，用于治療新診斷的FLT3-ITD突變陽(yáng)性的急性髓性白血病(AML)。

       Vanflyta是一種高效、選擇性第二代II型FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）抑制劑，最早于2019年6月在日本被批準(zhǔn)作為單藥療法，治療成人復(fù)發(fā)性/難治性FLT3-ITD急性髓性白血?。ˋML）。2023年5月，Vanflyta在日本獲批新適應(yīng)癥，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷和蒽環(huán)類(lèi)誘導(dǎo)化療，以及標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷鞏固化療，以及作為維持單藥治療，用于治療新診斷的FLT3-ITD突變陽(yáng)性急性髓性白血病(AML)。

       值得一提的是，Vanflyta在歐美的上市之路并不順，2019年6月和10月先后遭FDA和EMA拒批。此次Vanflyta在美國(guó)獲批是基于臨床試驗(yàn)QuANTUM-First的積極結(jié)果。該試驗(yàn)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期試驗(yàn)，旨在評(píng)估Vanflyta聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療在新診斷的FLT3-ITD AML患者的療效和安全性。試驗(yàn)中，539例FLT3-ITD突變AML患者被隨機(jī)分配至Vanflyta組（n=268）和安慰劑組（n=271）。

       試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：截止2021年8月13日，中位隨訪時(shí)間約為39個(gè)月，與單用標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)和鞏固治療相比，加用Vanflyta對(duì)OS有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善（Vanflyta組的中位OS為31.9個(gè)月，安慰劑組為15.1個(gè)月）。兩組的完全緩解（CR）率相似，但Vanflyta組的CR持續(xù)時(shí)間為38.6個(gè)月，安慰劑組為12.4個(gè)月。

       安全性方面，265名接受Vanflyta治療的患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥（25.0%）、血小板減少癥（22.7%）、惡心（20.6%）和心電圖QT間期延長(zhǎng)（19.3%）。

       不過(guò)，與安慰劑組相比，Vanflyta組QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生比安慰劑組更頻繁，但大多數(shù)病例為輕度或中度，可通過(guò)調(diào)整Vanflyta劑量和糾正其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行控制。

       FLT3與急性髓系白血?。ˋML）

       急性白血病是起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，白血病細(xì)胞出現(xiàn)增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，大量蓄積于骨髓和其他造血組織，從而抑制骨髓正常造血，導(dǎo)致正常血細(xì)胞功能障礙。急性髓系白血?。ˋML）是成人最常見(jiàn)的急性白血病類(lèi)型，起病急驟兇險(xiǎn)，如果不及時(shí)治療，會(huì)迅速惡化，生存期僅數(shù)月。

       FLT3（FMS樣酪氨酸激酶3）是一種通常由造血干細(xì)胞表達(dá)的跨膜受體酪氨酸激酶蛋白，通過(guò)各種信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞存活、生長(zhǎng)和分化，在細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用。FLT3基因突變可驅(qū)動(dòng)致癌信號(hào)，是AML最常見(jiàn)的基因異常改變之一，約30%的AML患者發(fā)生FLT3基因突變。研究發(fā)現(xiàn)，活化后的FLT3通過(guò)PI3K，RAS和STAT5信號(hào)通路促進(jìn)AML細(xì)胞的增殖和分化。

       野生型FLT3的結(jié)構(gòu)和活化

       FLT3突變主要有兩種類(lèi)型，即膜旁結(jié)構(gòu)域的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的點(diǎn)突變（FLT3-TKD）或缺失，這兩種突變的FLT3分子都可以非配體依賴的二聚和反式磷酸化被激活的。其中FLT3-ITD是最常見(jiàn)的FLT3突變，影響約25%的AML患者。與未攜帶FLT3-ITD突變的AML患者相比，F(xiàn)LT3-ITD AML患者總體預(yù)后更差，包括復(fù)發(fā)率增加、復(fù)發(fā)后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加、造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的可能性更高。

       FLT3抑制劑研究進(jìn)展

       FLT3抑制劑是AML治療的研究熱點(diǎn)。目前全球已批準(zhǔn)10余款FLT3抑制劑,但僅Vanflyta(quizartinib）、Xospata（gilteritinib，吉瑞替尼）和 Rydapt(midostaurin，米哚妥林)三款FLT3抑制劑被批準(zhǔn)用于治療AML。其中吉瑞替尼是安斯泰來(lái)與與日本壽制藥株式會(huì)社合作發(fā)現(xiàn)的一款第二代FLT3抑制劑，對(duì)FLT3-ITD和FLT3-TKD兩種不同的突變具有抑制作用，最早于2018年10月在日本被批準(zhǔn)用于治療FLT3突變陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或難治性AML成人患者。

       米哚妥林是諾華開(kāi)發(fā)的一種口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑，能抑制FLT3與KIT等在細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中的多種關(guān)鍵酶，干擾癌細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖。2017年4月，該藥被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合化療，用于新確診的FLT3陽(yáng)性的AML患者。

       此外，目前全球還有多款在研FLT3抑制劑被開(kāi)發(fā)用于治療AML，詳見(jiàn)下表。在研FLT3抑制劑靶點(diǎn)多樣，藥物類(lèi)型多為化藥。研發(fā)進(jìn)度上，在研FLT3抑制劑即將迎來(lái)收獲期，多款進(jìn)入3期臨床上。值得一提的是，我國(guó)藥企如東陽(yáng)光藥業(yè)、以嶺藥業(yè)、再極醫(yī)藥等也積極布局FLT3抑制劑領(lǐng)域，且部分企業(yè)在研藥物進(jìn)展較快，已進(jìn)入3期臨床。

         •  Crenolanib最初作為PDGFR抑制劑研發(fā)，但之后的研究表明在體外結(jié)合研究、細(xì)胞株及小鼠白血病模型和人原代AML細(xì)胞中，其對(duì)FLT3-ITD 和FLT3-TKD突變亞型均有較好活性。此外，Crenolanib 對(duì)D835突變的AML也表現(xiàn)出較好的活性。

       2022 ASCO年會(huì)上公布的Crenolanib聯(lián)合療法治療新診斷FLT3突變AML的2期臨床試驗(yàn)數(shù)結(jié)果顯示：28例患者接受DNR（阿糖胞苷100mg/m2/d持續(xù)7天聯(lián)合柔紅霉素持續(xù)3天）/Crenolanib治療，16例患者接受IDA（阿糖胞苷100mg/m2/d持續(xù)7天聯(lián)合去甲氧柔紅霉素持續(xù)3天）/Crenolanib治療。一個(gè)誘導(dǎo)周期后，總復(fù)合完全緩解（CRc；完全緩解[CR]+血液學(xué)不完全恢復(fù)的CR[CRi]）率為73%（32/44）；經(jīng)過(guò)兩個(gè)周期治療后，總CRc率為86%（38/44）。

         •  克立福替尼是一款新一代、高特異性FLT3抑制劑，在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出對(duì)FLT3-ITD突變的人類(lèi)細(xì)胞系的有效活性。2022年10月，該藥在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)3期臨床，旨在評(píng)估其治療FLT3-ITD突變的復(fù)發(fā)/難治AML患者的療效和安全性。

       2022 EHA上公布的評(píng)估克立福替尼治療中國(guó)復(fù)發(fā)難治性（R/R）FLT3突變AML患者的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在53名FLT3-ITD陽(yáng)性、可評(píng)估的患者中，CR/CRh率為17.0%（9/53），CRc率為45.3%（24/53）。在每天服用Clifutinib 40mg的患者中，CR/CRh率為18.2%（6/33），其中3名患者達(dá)到CR，CR/CRh患者的中位DOR為5.7個(gè)月，CRc率為48.5%（16/33），中位OS為7.4個(gè)月。在僅接受過(guò)一種既往方案的患者中，40mg劑量組患者的CR/CRh率為25%（4/16），CRc率為50%（8/16），中位OS為13.0個(gè)月。

         •  SKLB-1028是四川大學(xué)楊勝勇設(shè)計(jì)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，SKLB-1028主要作用靶點(diǎn)包括FLT3、EGFR、Abl、Fyn、Hck、Lck、Lyn、Ret等，后來(lái)以2000萬(wàn)人民幣的價(jià)格轉(zhuǎn)讓給石藥集團(tuán)。臨床前研究顯示，SKLB-1028對(duì)白血病、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤，尤其是對(duì)FLT3-ITD突變的AML具有很好的抑制作用，以及良好的耐受性。

         •  XY0206是以舒尼替尼為先導(dǎo)化合物，在其骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化改造而得到的2-吲哚酮類(lèi)多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。與舒尼替尼相比，XY0206有相似的抑酶譜，可抑制FLT3、c-Kit、PDGFRβ、RET和VEGFR2等RTKs；對(duì)FLT3的抑制活性更強(qiáng)，對(duì)FLT3-ITD及FLT3-TKD具有雙重抑制活性，可克服Ⅱ型酪氨酸激酶抑制劑耐藥性；更具選擇性；有更大的安全治療窗口，更好的代謝穩(wěn)定性，并且無(wú)組織蓄積性。2023年4月，XY0206用于治療FLT3-ITD突變的復(fù)發(fā)/難治性AML的3期臨床試驗(yàn)方案完成CDE藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)的登記與公示，可以啟動(dòng)3期臨床試驗(yàn)工作。

         •  MAX-40279 是一款作用于FLT3/FGFR雙靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。在澳大利亞和中國(guó)開(kāi)展治療AML的1期臨床試驗(yàn)中，MAX-40279對(duì)FLT3野生型AML末線治療病人的應(yīng)答率（ORR）達(dá)到36%，優(yōu)于吉瑞替尼（12%）。

         •  SEL24/MEN1703是同類(lèi)首 創(chuàng)的口服雙PIM/FLT3抑制劑，由Menarini從Ryvu Therapeutics獲得內(nèi)部許可，2022年10月被FDA授予治療AML的孤兒藥資格。

       2022 ASCO上公布的評(píng)估SEL24治療IDH1/2突變的AML的1/2期臨床研究結(jié)果顯示：截至2022年1月10日，14例患者入組IDHm隊(duì)列，在完成≥1個(gè)治療周期且有≥1次基線后評(píng)估或明確疾病進(jìn)展的7例患者中，ORR為28.6%。其余7例患者中，3例在完成C1前停藥，無(wú)進(jìn)展或緩解，4例患者正在進(jìn)行中，尚未進(jìn)行任何基線后評(píng)估。

         •  EP0042是Ellipses Pharma開(kāi)發(fā)的一種FLT3和Aurora激酶雙重抑制劑，旨在成為已對(duì)FLT3抑制劑產(chǎn)生耐藥性的AML患者的新療法。2022 ASH年會(huì)上，Ellipses公司公布的1/2期臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)表明：EP0042具有可接受的安全性和耐受性，并且有證據(jù)顯示，許多已接受過(guò)多線治療的患者的疾病控制（DC）時(shí)間得到了延長(zhǎng)。2023年3月，該藥被FDA授予孤兒藥資格。

         •  FF-10101是富士膠片株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的一種高選擇性、不可逆的FLT3抑制劑，針對(duì)FLT3突變AML細(xì)胞具有強(qiáng)大體外活性，對(duì)不同類(lèi)型的FLT3突變均具有很高的活性。2021 ASCO年會(huì)上公布的1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：FF-10101在復(fù)發(fā)/難治AML患者中耐受性良好，有持續(xù)的FLT3抑制作用。

         •  HM43239是一種口服、每日一次、高效的髓系激酶抑制劑（MKI），對(duì)FLT3野生型、ITD、TKD和ITD/TKD突變體具有亞納摩爾級(jí)的結(jié)合親和力。在早期的臨床前研究中，HM43239在體內(nèi)、體外均表現(xiàn)出對(duì)FLT3的ITD突變、D835抗性獲得，以及門(mén)控（F691）TKD突變的AML耐藥具有強(qiáng)大的活性。此外，HM43239抑制SYK的磷酸化，SYK在AML中高度激活，并與FLT3靶向治療的耐藥性相關(guān)。

         •  MRX2843是擁有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的Mer酪氨酸激酶(MerTK)和FLT3雙重抑制劑，擬用于治療MerTK和FLT3通路異變的血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤。 2017年7月，貝達(dá)藥業(yè)與Meryx簽訂合作協(xié)議，支付Meryx200萬(wàn)美元獲得MRX-2843在大中華區(qū)（包括中國(guó)臺(tái)灣、中國(guó)香港和中國(guó)澳門(mén)）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化許可。

         •  HYML-122由中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心劉青松藥物學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)，是一種新型結(jié)構(gòu)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高選擇性高活性FLT3激酶小分子抑制劑，能夠在FLT3和cKIT激酶之間取得高選擇性，從理論上避免了可能的骨髓抑制毒 性等副作用。

       在臨床前動(dòng)物模型上，HYML-122表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果和用藥安全窗口，該成果于2015年12月2日在Journal of Medicinal Chemistry(《藥物化學(xué)雜志》)上發(fā)表。已公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果展示：HYML-122在AML患者中具有良好的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。

         •  Luxeptinib 是一種口服FLT3和BTK激酶抑制劑，對(duì)野生型和所有突變形式的 FLT3表現(xiàn)出有效的抑制作用，且在小鼠白血病模型中沒(méi)有毒 性的情況下治愈 AML動(dòng)物。同時(shí)，luxeptinib 對(duì)BTK酶的野生型和Cys481Ser(C481S)突變體形式以及其他在 B 細(xì)胞惡性腫瘤中起作用的致癌激酶途徑表現(xiàn)出有效的非共價(jià)抑制，這表明luxeptinib可用于各種 B 細(xì)胞惡性腫瘤患者對(duì)共價(jià)或其他非共價(jià) BTK 抑制劑具有耐藥性/難治性/不耐受性。

         •  BMF-500是Biomea Fusion基于其專(zhuān)有的FUSION系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的一種新型、口服、高效、選擇性FLT3共價(jià)小分子抑制劑，用于復(fù)發(fā)或難治性急性白血病成年患者。此前研究表明，BMF-500潛在的脫靶風(fēng)險(xiǎn)較小，對(duì)活化的FLT3突變（包括FLT3-ITD和各種酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變）具有皮摩爾級(jí)的親和力。在攜帶FLT3-ITD突變的AML小鼠模型中，BMF-500使小鼠的腫瘤完全消退，且不需要持續(xù)暴露即可維持療效。2023年5月，該藥在美國(guó)獲批臨床。

         •  NMS-03592088是一種新型、強(qiáng)效FLT3、KIT和CSF1R抑制劑，2023 AACR年會(huì)上公布的1期臨床數(shù)據(jù)顯示：該藥在FLT3+ R/R AML患者中顯示出臨床療效，包括既往FLT3抑制劑治療失敗的患者。

         •  CLN-049和Emirodatamab均是CD3/FLT3靶向雙抗，目前處于1期臨床試驗(yàn)階段。

       總   結(jié)

       FLT3作為急性髓系白血?。ˋML）藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)，目前已有3款藥物被批準(zhǔn)用于治療AML，此外至少有15款進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。我國(guó)藥企也積極布局FLT3靶點(diǎn)，且取得不錯(cuò)的成績(jī)，其中東陽(yáng)光藥業(yè)的克立福替尼（Clifutinib）、石藥集團(tuán)的SKLB-1028和以嶺藥業(yè)的XY0206已進(jìn)入3期臨床，預(yù)計(jì)近幾年有望獲批上市。期待未來(lái)有更多的FLT3抑制劑獲批上市，造福眾多AML患者。

       參考資料：

       1.《聚焦藥靶：挑戰(zhàn)惡性血癌，靶向FLT3藥物的最新進(jìn)展》. 凱萊英藥聞.2021-07-25

       2.《新型急性髓系白血病治療藥物——FLT3靶向抑制劑概覽》.制藥在線.?2023-03-24

       3.《FLT3抑制劑的管線及專(zhuān)利調(diào)研報(bào)告》.智慧芽新藥情報(bào)庫(kù). 2023-07-17