DNA雙鏈斷裂(DSB)是最嚴(yán)重的DNA損傷類型，主要通過同源重組（HR）及非同源末端連接 （NHEJ）兩種典型途徑進(jìn)行修復(fù)，而這兩種修復(fù)途徑的選擇主要取決于細(xì)胞所處的細(xì)胞周期節(jié)點。一般情況下，HR在S/ G2期活躍，NHEJ在整個細(xì)胞周期都有發(fā)生，但在G1/G2期更為活躍。當(dāng)HR和NHEJ同時受損時，細(xì)胞就會進(jìn)化出后備修復(fù)途徑——微同源末端介導(dǎo)的連接（MMEJ）。MMEJ是發(fā)生在細(xì)胞中的一種較少見的機(jī)制，活躍于細(xì)胞周期的S期和G2期，部分在G0/G1期出現(xiàn)。
關(guān)于Polθ
DNA聚合酶θ（Polθ）屬于DNA聚合酶A家族，由哺乳動物細(xì)胞中的POLQ基因編碼。Polθ是MMEJ途徑的重要組成部分，作為效應(yīng)蛋白參與DNA雙鏈斷裂修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，DNA末端切除發(fā)生時，在存在BRCA2的情況下，BRCA2不僅將重組酶RAD51募集到DSB 促進(jìn)HR，而且還抑制替代末端連接（alt-EJ）等修復(fù)途徑。
當(dāng)HR介導(dǎo)的修復(fù)受到損害時，若BRCA1或BRCA2突變，Polθ會高度表達(dá)并引導(dǎo)DSB修復(fù)朝向alt-EJ，開啟MMEJ的DNA修復(fù)過程。此外，Polθ還具有逆轉(zhuǎn)錄RNA并促進(jìn)以RNA為模板的DNA修復(fù)功能。但在HR 缺陷的情況下，Polθ的抑制通過毒性RAD51中間體的積累和alt-EJ修復(fù)途徑的抑制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
研究發(fā)現(xiàn)，Polθ在正常組織中幾乎不表達(dá)，但在乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多種腫瘤中高表達(dá)，而且這些瘤種中又普遍存在HR修復(fù)缺陷。因此，Polθ被認(rèn)為是合成致死藥物研發(fā)的潛力靶點。
Polθ抑制劑進(jìn)展
據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，目前全球藥企已研發(fā)出多款Polθ抑制劑，詳見下表。在研Polθ抑制劑被開發(fā)用于治療多種實體瘤，但進(jìn)展緩慢，大多處于臨床前階段，最快處于1/2期臨床。
具體品種來看，GSK101是GSK與IDEAYA Biosciences合作開發(fā)的一款Polθ抑制劑。臨床前研究顯示：GSK101與niraparib聯(lián)用與單藥相比，在BRCA突變模型中能產(chǎn)生更深入、更持久的抗腫瘤作用。
Artios Pharma是Polθ靶點的領(lǐng)頭羊，開發(fā)了多款口服、選擇性、強(qiáng)效Polθ抑制劑，如ART4215、ART6043、ART558和ART812。其中ART4215是第一個進(jìn)入臨床試驗（2021年8月）的Polθ抑制劑，2022年其聯(lián)合PARP抑制劑他拉唑帕利治療BRCA缺陷型乳腺癌的2期臨床研究啟動。來自第一階段的劑量組初步數(shù)據(jù)表明，ART4215具有良好的耐受性。ART6043進(jìn)展也相對較快，也處于1/2期臨床。ART558和ART812處于臨床前階段。
我國藥企也積極布局Polθ靶點，如先聲藥業(yè)、圣域生物。其中先聲藥業(yè)開發(fā)了三款Polθ抑制劑，即SIM 0508、SS008871、ZM-2311。其中SIM0508是一種選擇性、強(qiáng)效小分子Polθ抑制劑，在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的口服藥代動力學(xué)性質(zhì)和安全性，且未觀察到明顯的血液學(xué)毒性。今年8月，SIM0508在國內(nèi)獲批臨床，擬用于治療晚期實體瘤。
SS008871也是先聲藥業(yè)開發(fā)的一種小分子Polθ抑制劑，其能有效地抑制 Polθ活性，在低單位數(shù)納摩爾級別下強(qiáng)烈抑制細(xì)胞MMEJ通路。在體內(nèi)實驗中，SS008871單獨(dú)或聯(lián)合奧拉帕利均顯示出對 BRCA2-/- DLD-1 異種移植模型的腫瘤生長的抑制作用。而且，SS008871在人類造血干細(xì)胞等體外試驗中沒有出現(xiàn)明顯的造血毒性風(fēng)險，具有良好的安全性。
圣域生物開發(fā)了兩款Polθ抑制劑，即SYN818和SYX1097。其中SYN818是圣域生物自主研發(fā)的一款新型小分子Polθ抑制劑，臨床前研究顯示其能高效抑制Polθ蛋白活性，阻斷MMEJ修復(fù)通路，與HR缺陷存在聯(lián)合致死效果，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。同時，SYN818在體內(nèi)外研究中也表現(xiàn)出與PARP抑制劑的顯著聯(lián)合增效作用。此外，SYN818在臨床前研究中還表現(xiàn)出優(yōu)異的藥代動力學(xué)性質(zhì)和良好的安全性。
根據(jù)臨床前研究數(shù)據(jù)，圣域生物指出SYN818具有潛在“best-in-class”特性，其不僅對HR缺陷腫瘤細(xì)胞具有單獨(dú)成藥的潛力，還具有與PARP抑制劑、放化療、抗體偶聯(lián)藥物等聯(lián)合用于多種腫瘤治療的潛質(zhì)，有望降低現(xiàn)有治療方案的臨床毒性、克服耐藥，具有廣闊的臨床開發(fā)前景。今年7月，該藥先后在國內(nèi)和美國獲批臨床，成為圣域生物首個邁入臨床開發(fā)階段的創(chuàng)新藥。
總結(jié)
作為合成致死藥物研發(fā)新靶點，Polθ進(jìn)展緩慢。目前雖已出現(xiàn)多款在研藥物，但布局企業(yè)相對集中，且在研藥物大多處于臨床前階段。這也意味著Polθ抑制劑的開發(fā)存在很大失敗的風(fēng)險，后續(xù)企業(yè)在布局時要慎重。
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