近期,禮新醫(yī)藥可謂好事連連:10月18日,禮新醫(yī)藥宣布完成3億元C1輪融資,由中國生物制藥領(lǐng)投,浦東創(chuàng)投、張江浩珩共同參與;11月14日,禮新醫(yī)藥牽手默沙東,授權(quán)后者在的全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化其PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299的權(quán)利,交易總金額高達32.88億美元;11月20日,禮新醫(yī)藥與中國生物制藥簽署股權(quán)投資及戰(zhàn)略合作協(xié)議。中國生物制藥以自籌資金入股禮新醫(yī)藥,并就LM-108及未來潛在的多個創(chuàng)新雙特異性抗體或抗體偶聯(lián)藥物(ADC)在中國大陸地區(qū)達成戰(zhàn)略合作。
在此之前,禮新醫(yī)藥曾與Turning Point(后被百時美施貴寶收購)和阿斯利康達成對外授權(quán)許可協(xié)議,許可藥物涉及兩款抗體偶聯(lián)藥物(ADC) LM-302(作用靶點為Claudin 18.2)和LM-305(作用靶點為GPRC5D),交易金額分別為11億美元和6億美元。
醫(yī)藥寒冬之下,禮新醫(yī)藥有何魅力?
禮新醫(yī)藥是一家專注于研發(fā)“全球首 創(chuàng)”和“同類最佳”潛力生物創(chuàng)新藥的生物制藥公司,自2019年成立已來,已完成多輪融資:2019年完成天使輪融資,2020年完成Pre-A輪融資,2021年完成A+輪融資,2022年完成B輪融資,2024年完成C1輪融資。而且,禮新醫(yī)藥C2輪融資也已啟動。
禮新醫(yī)藥之所以獲得資本青睞,與其技術(shù)平臺和差異化研發(fā)管線有很大關(guān)系。據(jù)公開資料,禮新醫(yī)藥主要擁有三大自主研發(fā)平臺,即LX-TAb™、LX-ADC™和LX-TDuo™,其中LX-TAb™是多次跨膜抗體開發(fā)平臺,其全面涵蓋抗體發(fā)現(xiàn)、篩選、優(yōu)化、人源化等環(huán)節(jié),能夠大幅提升篩選效率,壓縮篩選時間,提高成藥性。LX-ADC是下一代ADC技術(shù)平臺,擁有新穎的靶點選擇策略,高度差異化的抗體,以及精確設(shè)計的連接子+毒素載荷組合。LX-TDuo™是免疫橋接多特異性抗體平臺,其開發(fā)的抗體分子結(jié)構(gòu)獨特,可以實現(xiàn)腫瘤抗原依賴的免疫細胞激活,從而避免非特異性活化外周免疫系統(tǒng)帶來的毒性風險。而且,LX-TDuo™平臺擁有高度靈活性,可以選擇針對不同腫瘤抗原及免疫細胞開發(fā)比傳統(tǒng)組合療法更為高效的癌癥治療藥物。
而且,禮新醫(yī)藥已建立起豐富的研發(fā)管線,其中6款進入臨床試驗,7款處于臨床前階段。從藥物類型來看,禮新醫(yī)藥專注于單抗、雙抗、ADC生物藥的研發(fā),尤其是ADC。從作用靶點來看,禮新醫(yī)藥更專注于新靶點藥物的開發(fā),如SIRPα、CCR8、GPRC5D,這些靶點大多沒有新藥獲批上市。
具體來看,LM-302進展最快,已進入3期階段。該藥是LM-302是一款Claudin 18.2靶向ADC,曾被FDA授予治療胰腺癌、胃癌及胃食管交界部癌和膽管癌的三項孤兒藥資格。臨床前研究顯示:LM-302具有良好的安全性及體內(nèi)外活性,尤其是對Claudin 18.2 低表達腫瘤模型,顯示出超過對照佐貝妥昔單抗(Claudin 18.2靶向單抗,已被批準用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性、HER2陰性、CLDN18.2陽性胃癌或胃食管結(jié)合部癌的一線治療)的良好藥效。
2023年10月,LM-302被CDE納入突破性治療藥物品種,用于治療既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療的Claudin 18.2陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌(GEJ)。2024 ASCO年會上公布的LM-302治療Claudin 18.2陽性胃或胃食管交界處腺癌的劑量遞增和擴展1/2期臨床研究結(jié)果顯示:LM-302耐受性良好,安全性可控,在Claudin 18.2陽性胃癌及胃癌/GEJ 癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。
具體數(shù)據(jù)為:截至2024年3月1日,共納入154例晚期實體瘤患者,其中89例為胃/胃食管交界處癌患者。數(shù)據(jù)截止至2023年11月15日,針對39例接受三線及以上治療、Claudin 18.2陽性胃癌/胃食管交界處腺癌患者的評估結(jié)果顯示:LM-302的ORR達30.6%,DCR達到75%,mPFS為7.16個月,mOS未到達,6個月時的OS率為 95.0%。
Claudin 18.2被認為是胃癌治療的潛力靶點,目前僅安斯泰來的佐貝妥昔單抗獲批上市。與佐貝妥昔單抗不同,LM-302是一款ADC,僅從藥物類型來看,ADC比單抗在治療實體瘤上更具優(yōu)勢。在Claudin 18.2靶點領(lǐng)域,LM-302處于第二梯隊,不過單抗類的Osemitamab、FG-M108、ASKB-589,ADC類的CMG-901、SHR-A-1904、IBI343均處于3期臨床。整體來看,LM-302后續(xù)競爭還挺激烈。
LM-108處于2/3期臨床。該藥是一款CCR8靶向單抗,可選擇性地針對腫瘤浸潤性Tregs。2024 ASCO年會上公布的3項1/2期臨床研究的匯總分析結(jié)果顯示:LM-108與抗PD-1抗體聯(lián)合療法在對PD-1治療有抗性的胃癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性,且耐受性良好。
CC族趨化因子受體8(CCR8)是一種在腫瘤浸潤的調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)上特異性高表達的趨化因子受體,但在外周血和正常組織中基本不表達,被認為是一個極具潛力的腫瘤免疫和自身免疫疾病的新興靶點。目前,目前CCR8靶點還沒有藥物獲批,但超10款藥物已進入臨床試驗階段,其中LM-108進展較快,處于2期臨床,BMS-986340、S-531011、SRF114等處于1/2期臨床。
LM-101、LM-305等處于1期臨床。其中LM-101是一款抗SIRPα單抗,目前處于1期臨床。SIRPα靶點目前未有藥物獲批上市,但宜明昂科的替達派西普和ALX Oncology的evorpacept進展較快,這兩款藥物均屬于SIRPα-Fc融合蛋白,其中替達派西普聯(lián)合替雷利珠單抗對比研究者選擇的化療方案治療抗PD-(L)1單抗難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的3期臨床試驗于2024年6月啟動。evorpacept聯(lián)合曲妥珠單抗、雷莫西尤單抗和紫杉醇對比曲妥珠單抗聯(lián)合雷莫西尤單抗和紫杉醇二線治HER2+胃癌患者的2/3期ASPEN-06研究已于2022年1月啟動。
LM-305是國內(nèi)首個進入臨床開發(fā)階段的GPRC5D靶向ADC,由抗GPRC5D單抗、蛋白酶可降解連接子和細胞毒素載荷單甲基奧瑞他汀 E (MMAE) 組成。GPRC5D是一種孤兒G蛋白偶聯(lián)受體,研究發(fā)現(xiàn)65%的多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者中GPRC5D有超過50%的表達閾值,且其表達水平與靶點BCMA相對獨立。GPRC5D被認為是治療MM的潛在靶標,目前僅強生的Talquetamab獲批上市。該藥是一款first-in-class現(xiàn)貨型雙特異性T細胞結(jié)合抗體,能同時靶向MM細胞上的GPRC5D和T細胞上的CD3,2023年8月被FDA批準用于治療復發(fā)性或難治性MM成人患者。這些患者此前至少接受過四種療法,包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和CD38抗體。
此外,目前全球還有多款在研GPRC5D靶向藥,其中OriCAR-017、MBS-314、LBL-034等處于2期臨床。在研GPRC5D靶向藥大多屬于CAR-T療法、雙抗/三抗,ADC較少。LM-305在GPRC5D靶點領(lǐng)域進展雖慢,但勝在藥物類型獨特。
LM-24C5是一款抗CEACAM5/4-1BB雙抗,其能以CEACAM5依賴性的方式特異性激活4-1BB,并具有局部的T細胞激活和減少全身毒性的作用。臨床前研究中,觀察到注射LM-24C5后一個月左右腫瘤完全消退,且無腫瘤小鼠在rechallenge試驗中有抵抗力,這表明LM-24C5可以誘導長期的保護性免疫記憶。
CEACAM5,即癌胚抗原CEA相關(guān)細胞粘附分子5,廣泛表達于內(nèi)皮細胞、上皮細胞、免疫細胞等多種細胞類型表面。在正常組織內(nèi),CEACAM5主要作為細胞粘附分子,介導同質(zhì)和異質(zhì)性黏附。在腫瘤中,CEACAM5能使腫瘤細胞避免失巢凋亡,而且其在腫瘤組織中的過表達可破壞細胞極性分布,阻礙多種細胞的分化和成熟,從而可能導致腫瘤的發(fā)生。
目前,CEACAM5靶點還未有藥物獲批上市,其中Tusamitamab ravtansine進展較快,目前處于3期臨床。該藥是賽諾菲于2014年從Immunogen公司引進的一款CEACAM5靶向ADC。2022年8月,信達生物與賽諾菲達成腫瘤領(lǐng)域戰(zhàn)略合作,獲得Tusamitamab ravtansine在中國的臨床開發(fā)和獨家商業(yè)化權(quán)益。遺憾的是,該藥二線治療CEACAM5陽性轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的3期CARMEN-LC03研究錯失主要終點,該項目被終止。其他CEACAM5靶向藥大多處于1期臨床。整體來看,LM-24C5競爭并不激烈,但該靶點未來前景如何還有待進一步驗證。
LM-299是一種創(chuàng)新PD-1/VEGF靶向雙抗,由一個抗VEGF抗體連接2個C端單域抗PD-1抗體組成。臨床前期研究顯示:LM-299能有效抑制PD-1和VEGF信號通路,增強抗腫瘤效果。毒理及藥代動力學研究顯示:LM-299具有良好安全性。
PD-(L)1/VEGF是雙抗的熱門靶點,目前僅康方的依沃西單抗獲批上市,該藥于今年5月在國內(nèi)被批準聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療經(jīng)EGFR-TKI治療后進展、EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗 NSCLC。此外,目前還有多款在研PD-(L)1/VEGF靶向雙抗,如普米斯生物的PM8002/BNT327、宜明昂科的IMM2510、華奧泰的HB0025,其中PM8002進展較快,處于3期臨床。整體來看,LM-299在PD-(L)1/VEGF靶向雙抗領(lǐng)域進度較慢。
處于臨床前階段的研發(fā)管線不在一一介紹,這些藥物作用靶點大多比較新穎,且在研藥物較少。
總結(jié)
作為成立5年左右的公司,禮新醫(yī)藥表現(xiàn)相當優(yōu)異,在研管線超10種,其中LM-302已進入3期階段。而且憑借差異化布局的產(chǎn)品管線獲得資本和外部企業(yè)青睞,禮新醫(yī)藥先后完成多輪融資和對外授權(quán)。期待禮新醫(yī)藥在醫(yī)藥領(lǐng)域大放光彩。
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