打響難治性慢性咳嗽攻堅(jiān)戰(zhàn)，P2X3受體拮抗劑前景如何

       11月11日，翰森制藥宣布其P2X3受體拮抗劑HS-10383治療慢性咳嗽的1期臨床試驗(yàn)取得積極成果，且亮相在中國(guó)香港舉行的亞太呼吸學(xué)會(huì)會(huì)議（APSR 2024）。

       HS-10383是翰森制藥自主研發(fā)的一種高選擇性P2X3受體拮抗劑，被開發(fā)用于治療難治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）。目前，該藥正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行設(shè)計(jì)的2期研究，以評(píng)估其在不同劑量下每日一次，口服給藥的療效、安全性和耐受性。

       此次公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：HS-10383整體耐受性良好，所有不良事件均為輕度至中度。而且，HS-10383半衰期長(zhǎng)（終末半衰期達(dá)35-48小時(shí)），支持每日一次的口服給藥。而且，研究中沒有觀察到味覺障礙相關(guān)的不良事件（AEs），且沒有TEAEs導(dǎo)致終止治療的情況。

       關(guān)于難治性或不明原因慢性咳嗽

       難治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）是指經(jīng)過常規(guī)治療后咳嗽仍無明顯緩解，或無法明確病因的咳嗽，其特征是持續(xù)超過八周的頑固性咳嗽。發(fā)病機(jī)制上，咳嗽敏感性增高被認(rèn)為是難治性慢性咳嗽主要的病理生理學(xué)特征，而神經(jīng)源性炎癥、神經(jīng)重塑是咳嗽敏感性增高相關(guān)的重要機(jī)制。

       RUCC嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約10%的成年人受困于慢性咳嗽（咳嗽時(shí)間>8周），全球RUCC病人超2800萬(wàn)，中國(guó)超700萬(wàn)，且受環(huán)境、人口老齡化、后疫情時(shí)代等因素影響逐年遞增。目前，RUCC治療主要集中在癥狀管理方面，有效治療選擇有限，且缺乏長(zhǎng)期治療方案。

       P2X3受體拮抗劑進(jìn)展

       P2X3受體拮抗劑被認(rèn)為是治療RUCC的潛力藥物。P2X3受體是一種ATP門控的非選擇性陽(yáng)離子通道，被ATP激活后可以誘導(dǎo)非選擇的陽(yáng)離子內(nèi)流（主要是Ca2+），使細(xì)胞發(fā)生去極化，激活胞內(nèi)相關(guān)受體，進(jìn)而傳導(dǎo)相關(guān)的信號(hào)。P2X3受體在神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)其過度活化與慢性咳嗽、神經(jīng)炎癥、子宮內(nèi)膜異位、膀胱過活、COPD、瘙癢等感覺神經(jīng)元超敏化直接相關(guān)。而P2X3受體介導(dǎo)的迷走神經(jīng)C和A纖維活化是誘發(fā)咳嗽和致敏的核心因素之一，調(diào)節(jié)抑制P2X3活性將可降低傳入神經(jīng)興奮性以抑制咳嗽。

       據(jù)公開資料，目前全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)僅批準(zhǔn)一款P2X3受體拮抗劑，即默沙東的Lyfnua（Gefapixant）。該藥是一種口服、選擇性P2X3受體拮抗劑,通過與氣道C纖維上的P2X3受體結(jié)合，阻斷細(xì)胞外ATP的激活，從而減少感覺神經(jīng)元的興奮，降低咳嗽反射。2022年1月，Gefapixant在日本獲批治療RUCC，2023年9月獲歐盟批準(zhǔn)。

       2023年《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）發(fā)表的一項(xiàng)重磅分析研究顯示：與安慰劑相比，每日兩次45 mg劑量的Gefapixant治療可降低RUCC患者的咳嗽頻率、咳嗽嚴(yán)重程度，并改善這部分患者的咳嗽特異性生活質(zhì)量。

       Gefapixant是默沙東于2016年收購(gòu)Afferent Pharma時(shí)獲得，目前其還未在美國(guó)獲批，且曾于2022年、2023年兩次收到FDA的完整回復(fù)函（CRL）。而Gefapixant未在美國(guó)獲批，業(yè)界推測(cè)是其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)問題，且已公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不理想。

       此外，目前全球還有多款在研P2X3受體拮抗劑，如Eliapixant、Camlipixant、Sivopixant (S-600918)、QR052107B、TCR1672、WT-1108。

       Eliapixant是拜耳公司開發(fā)的一種口服選擇性P2X3受體拮抗劑。使用速釋片劑配方開展的Eliapixant在健康受試者中的單劑量、首次人體試驗(yàn)（FiH）研究表明，Eliapixant藥代動(dòng)力學(xué)呈食物依賴性和非劑量線性關(guān)系，藥物濃度達(dá)到最大值的時(shí)間為1.5～3 h，半衰期（t）為24～59 h。與空腹?fàn)顟B(tài)相比，進(jìn)食狀態(tài)下Eliapixant的暴露量更大。在進(jìn)食狀態(tài)（10800 mg劑量范圍內(nèi)）和禁食狀態(tài)下，暴露量低于劑量比例，Eliapixant對(duì)味覺的影響很小。

       《Clin Pharmacokinet》上發(fā)表的1期臨床研究結(jié)果顯示：較高劑量（200和750 mg）的Eliapixant產(chǎn)生的血漿濃度預(yù)計(jì)可達(dá)到至少80%的P2X3 受體占位（RO），且具有良好的耐受性，味覺相關(guān)AEs發(fā)生率較低。

       2021年9月，拜耳宣布每日兩次口服 Eliapixant 達(dá)到了針對(duì)難治性慢性咳嗽的2b期 PAGANINI 研究的主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，Eliapixant 組患者的 24小時(shí)咳嗽計(jì)數(shù)減少27%。不過，研究中8%接受Eliapixant治療的患者因AE退出試驗(yàn)，24%接受最高劑量Eliapixant治療的患者出現(xiàn)了與味覺相關(guān)的副作用。

       但在Gefapixant于2022年遭FDA拒批后，拜耳放棄了Eliapixant，將其權(quán)益退還給了Evotec SE。

       Camlipixant是BELLUS Health開發(fā)的一種口服、高選擇性P2X3受體拮抗劑，對(duì)P2X3受體的親和力是Gefapixant的200倍。臨床數(shù)據(jù)顯示：Camlipixant通過選擇性抑制P2X3受體，可以降低難治性慢性咳嗽患者的咳嗽頻率，且產(chǎn)生味覺紊亂的藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率相對(duì)較低。已公布的2b期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：接受治療第28天時(shí)，Camlipixant兩種劑量水平（50mg和200mg，每日兩次給藥）使難治性慢性咳嗽患者經(jīng)安慰劑調(diào)整的24小時(shí)咳嗽頻率降低了34%，且具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。而且，該藥具有良好的耐受性。2023年4月，GSK斥資20億美元收購(gòu)BELLUS Health將Camlipixant納入囊中。

       Sivopixant是鹽野義公司開發(fā)的一種口服高選擇性P2X3受體拮抗劑，具有靶點(diǎn)選擇性高，無味覺障礙副作用等優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照平行2b期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：150mg和300mg，每日2次Sivopixant可顯著降低患者24小時(shí)咳嗽頻率、VAS評(píng)分，提高LCQ評(píng)分，6.5%的治療組患者出現(xiàn)輕度味覺障礙。

       QR052107B是朗來科技自主研發(fā)的新一代高選擇性P2X3受體拮抗劑，擬開發(fā)用于治療RUCC。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)的體外和動(dòng)物模型試驗(yàn)顯示：QR052107B具有良好的安全性和有效性，能夠有效地抑制P2X3受體的活化，減緩病理狀況進(jìn)展。2022年11月，該藥完成1期臨床試驗(yàn)，并取得良好結(jié)果。值得一提的是，QR052107B是國(guó)內(nèi)首家進(jìn)入臨床、每日口服一次的1類新藥，其可完全避免味覺障礙相關(guān)不良反應(yīng)，同時(shí)有望獲得更好的療效和依從性。

       TCR1672是泰德制藥自主研發(fā)的二代高選擇性P2X3抑制劑，被用于治療呼吸領(lǐng)域的RUCC和疼痛領(lǐng)域的子宮內(nèi)膜異位癥等復(fù)雜性內(nèi)臟痛。2021年12月，該藥在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療難治性慢性咳嗽。

       WT-1108是維坦醫(yī)藥基于其特色創(chuàng)新藥物開發(fā)平臺(tái)WestanAI+研發(fā)的具有全新骨架結(jié)構(gòu)、新作用機(jī)制、高亞型選擇性的P2X3受體抑制劑，具有穩(wěn)定性與生物利用度高、藥效強(qiáng)、低味覺副作用等優(yōu)勢(shì)。2023年9月，該藥在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療難治性或不明原因的慢性咳嗽。

       總結(jié)

       整體來看，P2X3受體拮抗劑主要開發(fā)用于治療慢性咳嗽、子宮內(nèi)膜異位癥等，但由于安全性和療效問題，近年來P2X3受體拮抗劑在慢性咳嗽領(lǐng)域的進(jìn)展緩慢，甚至可以說有點(diǎn)消極。但隨著高選擇性、長(zhǎng)效P2X3受體拮抗劑的出現(xiàn)，P2X3受體拮抗劑或?qū)⒂瓉硇峦黄啤６?，除了上述適應(yīng)癥，P2X3受體拮抗劑還有望用于治療心衰。

       2023年3月，Nature Communications發(fā)表的題為“P2X3 receptor antagonism attenuates the progression of heart failure”的論文表明：在心力衰竭的雄性大鼠模型中可以觀察到頸動(dòng)脈體產(chǎn)生與呼吸障礙相關(guān)的自發(fā)性間歇爆發(fā)放電。心力衰竭時(shí)外周化學(xué)感受傳入神經(jīng)纖維中的P2X3受體表達(dá)上調(diào)，拮抗這些受體可消除間歇性爆發(fā)放電，恢復(fù)正常呼吸模式，平衡自主神經(jīng)系統(tǒng)，改善心臟功能，并減少炎癥及心力衰竭生物標(biāo)志物。

       此外，隨著難治性慢性咳嗽發(fā)病機(jī)制研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)TRPV1/TRPA1、TRPV4、TRPM8、NAV 1.8 等靶點(diǎn)也有望成為難治性慢性咳嗽治療的潛力靶點(diǎn)。期待在藥企和研究人員的不懈努力下，難治性慢性咳嗽的治療早日迎來重大突破。