TROP2靶向ADC再添新成員，三足鼎立局面已成

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作者：憶來源：CPHI制藥在線

2024-12-30

12月27日，第一三共、阿斯利康合作開發(fā)的Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd ，Datroway）在日本獲得首批。

12月27日，第一三共、阿斯利康合作開發(fā)的Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd ，Datroway）在日本獲得首批，用于治療接受過化療后的HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）不可切除或復(fù)發(fā)性乳腺癌成人患者。

Dato-DXd（DS-1062a）是繼德曲妥珠單抗（DS-8201）之后，第一三共、阿斯利康合作開發(fā)的第二款ADC，由人源化TROP2靶向單克隆抗體與創(chuàng)新DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd通過四肽連接子，以可裂解的連接方式連接而成，DAR為4。

Dato-DXd獲批是基于3期臨床試驗(yàn)TROPION-Breast01的積極結(jié)果。該研究旨在對比Dato-DXd Vs研究者選擇的化療在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性，在732名HR+/HER2-乳腺癌患者中展開，這些患者不適合接受內(nèi)分泌治療或在接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

數(shù)據(jù)顯示：經(jīng)獨(dú)立盲法中心審查，Dato-DXd組的中位PFS為6.9個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)化療組為4.9個(gè)月。Dato-DXd組的1年P(guān)FS率為25.5%，而化療組為14.6%。Dato-DXd組的ORR為36.4%，而化療組為22.9%。Dato-DXd組的中位緩解持續(xù)時(shí)間為6.7個(gè)月，而化療組為5.7個(gè)月。總體生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟，但初步結(jié)果顯示Dato-DXd在改善OS方面有積極趨勢。與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，Dato-DXd將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%。

安全性方面，Dato-DXd組的治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)化療組，Dato-DXd組≥3級TRAE的發(fā)生率為20.8%，低于化療組的44.7%。而且，Dato-DXd組需要減少劑量（20.8% vs 30.2%）或中斷給藥（11.9% vs 24.5%）的患者比例也明顯低于化療組。

不過，Dato-DXd在獲批時(shí)帶有間質(zhì)性肺病的警示內(nèi)容，因?yàn)樵诮邮蹹ato-DXd治療的患者中已出現(xiàn)間質(zhì)性肺病病例，包括致死病例。

HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌的常見類型，約占70%。內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-乳腺癌的首選治療方案，但許多患者會出現(xiàn)耐藥。化療常被視為內(nèi)分泌治療耐藥后的標(biāo)準(zhǔn)治療，但化療療效有限且副作用顯著。Dato-DXd的獲批將給HR+/HER2-乳腺癌患者帶來新選擇，而且Dato-DXd是日本首個(gè)獲批治療HR+/HER2-乳腺癌的TROP2靶向藥物。

此外，Dato-DXd的獲批將給第一三共和阿斯利康，尤其是阿斯利康帶來巨大利好。畢竟近日阿斯利康負(fù)面消息纏身。此前，阿斯利康騙保案鬧得沸沸揚(yáng)揚(yáng)。12月23日，據(jù)澎湃新聞，阿斯利康中國CEO王磊10月30日因涉嫌走私普通貨物、物品罪被深圳警方批準(zhǔn)逮捕，目前被羈押在當(dāng)?shù)乜词厮?2月24日，阿斯利康自愿撤回在歐盟提交的Dato-DXd治療成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的營銷授權(quán)申請（MAA）。

由于在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)，但在正常組織中的低表達(dá)，TROP2成為一種極具吸引力的抗癌靶點(diǎn)。截至目前，全球已批準(zhǔn)3款TROP2靶向ADC藥物，即吉利德的的戈沙妥珠單抗（Trodelvy/拓達(dá)維）、科倫博泰/默沙東的蘆康沙妥珠單抗和第一三共/阿斯利康合作開發(fā)的德達(dá)博妥單抗（Dato-DXd ，Datroway）。

戈沙妥珠單抗最早由Immunomedics開發(fā)，后被吉利德收購，該藥由靶向TROP2的人源化單克隆抗體Sacituzumab和小分子毒素藥物SN-38（伊立替康活性代謝物，一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑）通過連接子共價(jià)結(jié)合組成，目前已被批準(zhǔn)用于治療三陰性乳腺癌、膀胱癌、HR+/HER2-乳腺癌。戈沙妥珠單抗市場表現(xiàn)不錯(cuò)，2023年銷售額突破10億美元。

蘆康沙妥珠單抗是首個(gè)中國原創(chuàng)TROP2靶向ADC，由靶向TROP2的人源化單克隆抗體Sacituzumab通過創(chuàng)新且經(jīng)過優(yōu)化的可裂解的連接子CL2A與自研的新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑KL610023（T030）連接組成，DAR平均高達(dá)7.4：1。2024年11月，該藥被NMPA批準(zhǔn)用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療(其中至少1種治療針對晚期或轉(zhuǎn)移性階段)的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。此外，蘆康沙妥珠單抗還有兩項(xiàng)適應(yīng)癥在國內(nèi)申報(bào)上市：經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC成人患者；單藥治療經(jīng)EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC成人患者。

除了上述三款藥物，全球還有多款在研TROP2靶向ADC進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，詳見下表。FDA018、ESG-401、SHR-A1921進(jìn)展較快，已進(jìn)入３期臨床試驗(yàn)階段。從布局企業(yè)看，我國藥企的TROP2領(lǐng)域?qū)嵙Σ豢尚∮U，多款產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。從適應(yīng)癥上看，TROP2靶向ADC主要被開發(fā)用于治療肺癌、乳腺癌等實(shí)體瘤，但目前未有藥物斬獲肺癌適應(yīng)癥。期待未來有更多的TROP2靶向ADC獲批上市，其適應(yīng)癥可以拓展到更多腫瘤領(lǐng)域。

全球部分在研TROP２靶向ADC