引領(lǐng)雙抗ADC發(fā)展，我國多款新藥出海

       11月18日，橙帆醫(yī)藥宣布與Avenzo Therapeutics達(dá)成一項全球戰(zhàn)略合作協(xié)議。據(jù)協(xié)議，Avenzo Therapeutics將獲得橙帆醫(yī)藥Nectin4/TROP2靶向雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在全球范圍內(nèi)（不包括大中華區(qū)）的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化授權(quán)。而橙帆醫(yī)藥將獲得高達(dá)5000萬美元的首付款及近期里程碑付款，在達(dá)成開發(fā)、監(jiān)管審批及銷售的關(guān)鍵里程碑后高達(dá)7.5億美元的后續(xù)里程碑付款，以及根據(jù)授權(quán)區(qū)域的銷售情況獲取分級特許權(quán)使用費(fèi)。

       橙帆醫(yī)藥是一家多特異性抗體和ADC發(fā)現(xiàn)與開發(fā)的生物技術(shù)公司，自2021年成立以來已建立起涵蓋十余個首 創(chuàng)/最 佳多特異性抗體和ADC分子的廣泛研發(fā)管線，這些管線聚焦于腫瘤學(xué)和自身免疫疾病等領(lǐng)域。而且，橙帆醫(yī)藥在美國設(shè)立了VelaVigo Bio，以推進(jìn)全球范圍內(nèi)的臨床開發(fā)和合作。

       此次合作是橙帆醫(yī)藥全球化戰(zhàn)略的重要組成部分，也再一次將雙抗ADC推上風(fēng)口浪尖。據(jù)不完全統(tǒng)計，在此之前國內(nèi)已有多款雙抗ADC出海：

       ● 2023年12月，百利天恒美國全資子公司SystImmune和BMS就百利天恒EGFR/HER3靶向雙抗ADC BL-B01D1達(dá)成獨(dú)家許可與合作協(xié)議。據(jù)協(xié)議，BMS公司將向百利天恒支付8億美元的預(yù)付款和高達(dá)5億美元的近期或有付款。而百利天恒有資格在實現(xiàn)開發(fā)、監(jiān)管和銷售業(yè)績里程碑后獲得最高達(dá)71億美元的額外付款，潛在總代價最高達(dá)84億美元。

       ● 2024年1月，百奧賽圖與Radiance達(dá)成一項獨(dú)家選擇與授權(quán)協(xié)議。據(jù)協(xié)議，Radiance有權(quán)選擇獲得一款百奧賽圖同類首 創(chuàng)全人HER2/TROP2雙抗ADC在全球范圍內(nèi)的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化授權(quán)。

       ● 2024年8月，科倫藥業(yè)宣布默沙東將就科倫博泰雙抗ADC項目SKB571行使獨(dú)家選擇權(quán)，并向科倫博泰支付3750萬美元，且待達(dá)致特定開發(fā)及銷售里程碑后向科倫博泰支付進(jìn)一步里程碑付款。

       ● 2024年11月，百奧賽圖宣布IDEAYA Biosciences行使選擇權(quán)，獲得百奧賽圖B7H3/PTK7靶向雙抗ADC項目IDE034的全球獨(dú)家授權(quán)。據(jù)協(xié)議，百奧賽圖將獲得首付款和選擇權(quán)行使費(fèi)、開發(fā)和監(jiān)管里程碑付款、商業(yè)化里程碑付款以及凈銷售額分成，總額達(dá)4.065億美元。

       此外，2024年4月，Genmab斥資18億美元收購ProfoundBio（普方生物），將包括EGFR/cMET靶向雙抗ADC PRO1286在內(nèi)的多款藥物納入囊中。2024年9月，石藥集團(tuán)與康寧杰瑞還就后者的HER2靶向雙抗ADC JSKN003達(dá)成了一項總額高達(dá)30.8億元的授權(quán)合作。

       企業(yè)間的頻繁合作從側(cè)面說明雙抗ADC非常具有市場前景。國產(chǎn)雙抗ADC的出海表明我國藥企的研發(fā)實力逐漸受到外企認(rèn)可，我國藥企在雙抗ADC領(lǐng)域的研發(fā)實力不可小覷。

       ADC、雙抗均是藥物研發(fā)的熱門賽道，且均已取得很大的成功。而雙抗ADC由雙特異性抗體（BsAb）通過連接鏈與細(xì)胞毒素偶聯(lián)而得，融合了ADC和BsAb的優(yōu)點，是未來新藥研發(fā)的熱門方向。目前，在研雙抗ADC可分為兩大類，即雙靶點ADC(針對兩個不同靶點）和雙表位ADC（針對同一靶點不同表位）。

       研發(fā)進(jìn)度上，百利天恒的BL-B01D1、康寧杰瑞的JSKN003、正大天晴的TQB2102進(jìn)展較快，已進(jìn)入3期臨床。其中BL-B01D1是全球首 創(chuàng)EGFR/HER3靶向雙抗ADC，由SystImmune專有的雙特異性抗體和含有穩(wěn)定、可裂解連接體和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的有效載荷組成。目前，BL-B01D1正在多種腫瘤中開展了3期臨床研究，如EGFR突變型和野生型的非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、食管鱗癌、三陰性乳腺癌以及HER2-HR+乳腺癌。

       2024年4月，BL-B01D1被CDE納入突破性治療品種，用于既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)至少兩線化療（至少一線含鉑）治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者。

       2024年5月Lancet Oncol期刊上發(fā)表的BL-B01D1治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的首次人體、開放標(biāo)簽、多中心1期臨床研究結(jié)果顯示：BL-BO1D1具有良好的安全性和抗腫瘤活性。而且，該藥在先前治療過的實體瘤患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性。

       JSKN003是康寧杰瑞利用特有的糖基定點偶聯(lián)平臺自主研發(fā)的一款靶向HER2雙表位的新型ADC。臨床前研究顯示：JSKN003較同類藥物具有更好的血清穩(wěn)定性、更強(qiáng)的旁觀者殺傷效應(yīng)和同等的腫瘤殺傷活性，有效地擴(kuò)大了治療窗。目前，JSKN003針對HER2低表達(dá)乳腺癌的臨床研究已進(jìn)入3期階段。

       2024 AACR上公布的JSKN003在澳大利亞治療HER2表達(dá)晚期實體瘤的1期臨床研究結(jié)果顯示：JSKN003在既往經(jīng)多線系統(tǒng)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中耐受性和安全性良好，且顯示出令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。血液毒性和間質(zhì)性肺?。↖LD）的發(fā)生率很低。截至數(shù)據(jù)截止日期，所有患者均已完成劑量限制性毒性（DLT）觀察期，未發(fā)生DLT事件，MTD尚未達(dá)到。

       TQB2102是一款靶向HER2兩個非重疊表位ECD2及ECD4的雙抗ADC。與單抗及單抗ADC相比，TQB2102對腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的結(jié)合、內(nèi)化效率和殺傷作用，對HER2中低表達(dá)的腫瘤具有優(yōu)勢。目前，TQB2102治療HER2低表達(dá)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的3期臨床研究正在進(jìn)行中。

       信達(dá)生物的IBI3001、映恩生物的DB-1419、普方生物的PRO1286等也已進(jìn)入臨床試驗階段。其中IBI3001是一款EGFR/B7H3靶向雙抗ADC。2024 AACR大會公布的臨床前研究顯示：該藥在多個實體瘤的體內(nèi)外模型中表現(xiàn)出強(qiáng)效的腫瘤殺傷效果，且有高耐受性，治療窗口高達(dá)40倍。目前，IBI3001正在海外開展1/2期多中心、開放標(biāo)簽的臨床研究。

       DB-1419是一款潛在同類首 創(chuàng)B7-H3/PD-L1靶向雙抗ADC，其采用新型結(jié)合和內(nèi)吞機(jī)制，相較傳統(tǒng)單抗ADC展現(xiàn)出更為卓越的療效，并能有效克服因單靶點表達(dá)下降導(dǎo)致的耐藥性問題。臨床前研究表明：DB-1419能夠殺傷癌細(xì)胞并進(jìn)行T細(xì)胞活化，在免疫重構(gòu)模型中DB-1419展現(xiàn)出比單特異性B7-H3 ADC更強(qiáng)的腫瘤生長抑制活性。2024年9月，DB-1419治療晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤的1/2a期首次人體研究獲FDA和TGA批準(zhǔn)，并完成首例患者給藥。

       PRO1286是一款靶向EGFR/cMET的雙抗ADC，其利用普方專有的平臺精心設(shè)計，適用于許多表達(dá)EGFR和cMET的腫瘤，無論是否有靶向基因組改變(AGA)。臨床前研究顯示：PRO1286表現(xiàn)出良好的理化性質(zhì)、PK/PD、抗腫瘤活性和耐受性。2024年9月，PRO1286在國內(nèi)獲批臨床，用于治療實體瘤。

       此外，國內(nèi)還有多款雙抗ADC處于臨床前階段，如百奧賽圖的YH012、YH013、BCG011、BCG012和BCG013，康源久遠(yuǎn)的JY108、JY207和JY201，橙帆醫(yī)藥的VBC101-F11和VBC103，多禧生物的DXC024和DXC025。

       整體來看，雙抗ADC作用靶點、連接技術(shù)和細(xì)胞毒素多樣。而且，我國藥企在雙抗ADC領(lǐng)域表現(xiàn)優(yōu)異，且在研藥物進(jìn)展較快。期待在藥企的不懈努力下，雙抗ADC早日迎來重大突破，造福腫瘤患者。