ADC領(lǐng)域開(kāi)拓者——第一三共

       2005年，日本三共株式會(huì)社和第一制藥株式會(huì)社合并，成立了如今的第一三共。其中第一制藥在研發(fā)鹽酸伊立替康的過(guò)程中積累了癌癥化療藥物經(jīng)驗(yàn)，三共株式會(huì)社則在發(fā)酵技術(shù)等生物制藥領(lǐng)域擁有優(yōu)勢(shì)。為了將兩家公司的強(qiáng)項(xiàng)結(jié)合在一起，第一三共自成立起就專(zhuān)注于抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的研發(fā)。

       基于其獨(dú)有的DXd ADC技術(shù)平臺(tái)，第一三共推出了三款重磅ADC產(chǎn)品，包括大名鼎鼎的靶向HER2的T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan，商品名：Enhertu，又稱(chēng)DS-8201）、靶向Trop2的Dato-DXd（DS-1062）以及靶向HER3的HER3-DXd（U3-1402）。這三款產(chǎn)品各有什么特點(diǎn)？除此之外，第一三共還有哪些潛力ADC產(chǎn)品？第一三共的發(fā)展給我們什么啟示？

       T-DXd

       T-DXd是第一三共開(kāi)發(fā)的靶向HER2的ADC藥物，于2019年12月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的后線治療。此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)名為DESTINY-Breast01的臨床研究。結(jié)果顯示，在復(fù)發(fā)難治性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，T-DXd治療的客觀緩解率（ORR）為61.4%，疾病控制率（DCR）為97.3%。

       至此，T-DXd拉開(kāi)了乳腺癌臨床治療變革的序幕。

       而后在與T-DM1頭對(duì)頭比較的DESTINY-Breast03大型Ⅲ期臨床研究中，T-DXd也大獲全勝。在DESTINY-Breast03研究中，T-DXd組和T-DM1組的中位隨訪時(shí)間分別為28.4個(gè)月和26.5個(gè)月，在中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）方面，T-DXd vs T-DM1：28.8個(gè)月vs 6.8個(gè)月，HR=0.33（95% CI, 0.26-0.43），P＜0.000001?？梢钥闯鯰-DXd組mPFS是T-DM1組的4倍以上。在ORR方面，T-DXd vs T-DM1：78.5% vs 35.0%，其中T-DXd 組有21.1%的患者實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全緩解（CR），而T-DM1組這一數(shù)字為9.5%。隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組的2年總生存率分別為77.4%和69.9%。另外，對(duì)比T-DM1組，T-DXd組降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)36%。

       這一試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布，讓整個(gè)醫(yī)藥界見(jiàn)證了第一三共在ADC研發(fā)領(lǐng)域的實(shí)力。DESTINY-Breast03也被業(yè)界喻為“重新定義HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的PFS數(shù)值高度”。憑借這一突破性療效，今年2月，T-DXd在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于既往接受過(guò)一種或一種以上HER2藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性成人乳腺癌。

       在HER2低表達(dá)乳腺癌治療領(lǐng)域，T-DXd也展現(xiàn)了實(shí)力。在DESTINY-Breast04研究中，患者按2:1的比例隨機(jī)接受T-DXd或化療。結(jié)果顯示，PFS方面，T-DXd vs 化療：10.1個(gè)月 vs 5.4個(gè)月，T-DXd組是化療組的近兩倍?？?cè)巳篛S方面，T-DXd vs 化療：23.4個(gè)月 vs 16.8個(gè)月。ORR方面，T-DXd vs 化療：52.6% vs 16.3%。

       可見(jiàn)，與化療方案相比，T-DXd在PFS和OS方面均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的巨大改善。這一結(jié)果支持T-DXd成為HER2低表達(dá)乳腺癌患者的新標(biāo)準(zhǔn)療法。

       除乳腺癌外，T-DXd在肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等多個(gè)疾病領(lǐng)域也展現(xiàn)出了非凡的治療潛力。目前，T-DXd仍在努力繼續(xù)擴(kuò)大腫瘤適應(yīng)癥，如DG-06研究：三線治療HER2陽(yáng)性且既往接受過(guò)兩種及以上治療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處（GEJ）癌；DESTINY-LUNG02研究（II期）：二線治療攜帶HER2突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）；DPT01研究（II期）：末線治療攜帶HER2激活突變的實(shí)體瘤等。這些研究有望在2023年公布臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       T-DXd的出色臨床效果正是源于其巧妙的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)?；诘谝蝗驳腄Xd ADC技術(shù)平臺(tái)，T-DXd采用了一種優(yōu)化后的四肽可裂解linker，可被腫瘤特異性高表達(dá)的蛋白酶切割，并且兼具血液循環(huán)穩(wěn)定性。其次，T-DXd使用的毒素是更高效的新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑喜樹(shù)堿衍生物（DXd），其活性是SN-38的10倍。同時(shí)，DXd半衰期短，在體內(nèi)可快速消除，能夠降低副作用。另外，T-Dxd改善了ADC的疏水性，其DAR可達(dá)到8，再加上DXd的抗腫瘤旁觀者效應(yīng)，使得T-DXd具有強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞殺傷力。

       T-Dxd曾被Fierce Pharma評(píng)為最受期待的十大新藥之首，Evaluate Pharma曾預(yù)測(cè)，T-Dxd在2024年的銷(xiāo)售額將達(dá)到20億美元。同時(shí)，T-Dxd藥物的成功，驗(yàn)證了第一三的DXd ADC技術(shù)平臺(tái)?；诖似脚_(tái)，第一三共先后開(kāi)發(fā)了HER3 ADC藥物HER3-DXd（patritumab deruxtecan）、TROP2 ADC藥物Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）等。

       HER3-DXd

       HER3-DXd是一款在研的靶向HER3的ADC。HER3是HER（表皮生長(zhǎng)因子受體）家族成員之一。正常情況下，HER家族與細(xì)胞的分裂、增殖、分化等有關(guān)。當(dāng)它們發(fā)生突變時(shí)，則與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。作為HER家族的成員之一，HER3通過(guò)與EGFR或HER2形成異源二聚體，從而激活PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT等信號(hào)通路，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及不良預(yù)后相關(guān)。

       HER3-DXd的抗體部分為patritumab，這是一種針對(duì)HER3胞外結(jié)構(gòu)域的單抗，基于DXd ADC平臺(tái)，通過(guò)可裂解的四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd結(jié)合構(gòu)成。

       在剛剛結(jié)束的日本腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上，HER3-DXd針對(duì)EGFR突變性NSCLC以及HER3表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的兩項(xiàng)I期研究公布了結(jié)果。在102例EGFR突變NSCLC患者中，HER3-DXd的ORR為40.2%；疾病控制率（DCR）為78.4%；中位DOR為7.6個(gè)月；中位PFS為6.4個(gè)月，中位OS為15.8個(gè)月。

       在HER3表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，研究結(jié)果顯示，HER2低表達(dá)亞組患者的ORR為36.2%，DOR為7.2個(gè)月，PFS為5.8個(gè)月，OS為13.7個(gè)月；在HER2 0表達(dá)患者中，ORR為28.2%，DOR為7.0個(gè)月，PFS為8.2個(gè)月，OS為14.6個(gè)月。

       在HER3陽(yáng)性的三陰性乳腺癌（TNBC）患者中，HER2低表達(dá)亞組患者的ORR為20.7%，DOR為4.1個(gè)月，PFS為4.4個(gè)月，OS為12.7個(gè)月。在HER2 0表達(dá)患者中，ORR為26.3%，DOR為8.4個(gè)月，PFS為8.4個(gè)月，OS為16.6個(gè)月。

       Dato-DXd

       Dato-DXd是基于DXd ADC平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一款靶向TROP-2的ADC。TROP-2對(duì)細(xì)胞增殖和侵襲具有關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。臨床前研究表明，TROP-2過(guò)表達(dá)會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng)，而TROP-2敲低則抑制腫瘤生長(zhǎng)。在乳腺癌中，TROP-2表達(dá)升高與患者的生存率降低相關(guān)。而且?guī)缀踉谒腥橄侔﹣喰椭卸寄軝z測(cè)到TROP-2基因的表達(dá)，TNBC中的表達(dá)水平更高。因此，TROP-2也被認(rèn)為是TNBC治療的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。

       Dato-DXd由人源化的抗TROP 2 IgG1單抗、可酶切的四肽GGFG連接子以及DXd構(gòu)成。在一項(xiàng)名為T(mén)ROPION-PanTumor01的研究中，研究結(jié)果顯示，在44例接受Dato-DXd治療的TNBC患者中，ORR為32%；中位PFS為4.4個(gè)月，中位OS為13.5個(gè)月?？傮w安全性良好。

       除了以上三款A(yù)DC藥物外，基于DXd ADC平臺(tái)，第一三共還研發(fā)了靶向B7-H3的ADC產(chǎn)品DS-7300以及靶向CDH6的DS-6000等。第一三共在ADC領(lǐng)域的成就離不開(kāi)其數(shù)年來(lái)的專(zhuān)注和堅(jiān)持。早在ADC技術(shù)還不算火熱的時(shí)候，第一三共就專(zhuān)注研發(fā)抗體、連接子、毒素等相關(guān)技術(shù)，這才有了聲名遠(yuǎn)揚(yáng)的T-DXd。多年來(lái)第一三共的ADC產(chǎn)品管線一直在橫向和縱向兩個(gè)維度拓展影響力，橫向擴(kuò)大適應(yīng)癥覆蓋，縱向增加產(chǎn)品數(shù)量。其對(duì)自己產(chǎn)品的策略和定位、如何打造ADC產(chǎn)品間的臨床差異來(lái)面對(duì)競(jìng)爭(zhēng)，以及腳踏實(shí)地的精 神，對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企而言頗具借鑒意義。

       參考來(lái)源：

       1.Tarantino P, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962.

       2.Datopotamab deruxtecan showed promising responses as monotherapy and in combination with Imfinzi in patients with metastatic triple-negative breast cancer in two early trials.

       3.Tamura K, Tsurutani J, Takahashi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):816-826.