頭對頭大獲全勝，禮來繼續(xù)押注下一個潛力減重靶點

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作者：葉楓紅來源：CPHI制藥在線

2024-12-18

在減肥賽道，禮來、諾和諾德較量已久。

圖源：攝圖網(wǎng)

在減肥賽道，禮來、諾和諾德較量已久。近日，禮來宣布了在關(guān)鍵戰(zhàn)役SURMOUNT-5臨床研究中大獲全勝的好消息。不僅如此，禮來在減重賽道還有值得期待的潛力產(chǎn)品。

SURMOUNT-5臨床研究，禮來勝

諾和諾德的semaglutide(司美格魯肽)和禮來的tirzepatide(替爾泊肽)被稱為減重領(lǐng)域雙雄，司美格魯肽是一款胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），是諾和諾德的王牌產(chǎn)品，同時也是全球GLP-1藥物的代表。由于司美格魯肽僅需每周注射一次，且減重效果優(yōu)異，因此甫一上市便成為現(xiàn)象級藥物。2022 年，司美格魯肽一度發(fā)生全球性短缺，持續(xù)時間逾 1 年。在解決產(chǎn)能問題之后，2023年，司美格魯肽全球收入1458.11億丹麥克朗（約212億美元），僅次于新晉"藥王"K藥的250.11 億美元。

替爾泊肽是禮來開發(fā)的一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體和GLP-1受體的雙重激動劑，該藥結(jié)合了GLP-1和GIP兩種激素的合成模擬物，能夠讓人感到飽腹。替爾泊肽于2023年11月獲FDA批準(zhǔn)作為減肥藥上市（商品名為Zepbound），是目前唯一獲FDA批準(zhǔn)用于肥胖治療的GIP/GLP-1雙受體激動劑。替爾泊肽上市后，成為司美格魯肽的主要競爭對手。

這次公布的SURMOUNT-5研究是一項隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽3b期臨床試驗，旨在評估替爾泊肽和司美格魯肽，在未患糖尿病的肥胖或伴有至少一種合并癥（如高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停、心血管疾病）的超重成人中，兩者的有效性與安全性。該研究的主要終點是第72周時，受試者體重相較于基線的變化情況。

結(jié)果顯示，替爾泊肽平均減輕了20.2%的體重，司美格魯肽平均減重效果為13.7%，使用替爾泊肽的參與者體重減輕了 50.3 磅，而使用司美格魯肽的參與者體重減輕了 33.1 磅。在次要關(guān)鍵終點方面，替爾泊肽治療組中31.6%的患者實現(xiàn)了體重減輕至少25%，而使用司美格魯肽治療者僅有16.1%的患者。

該研究中，替爾泊肽的總體安全性與此前報告的SURMOUNT研究（SURMOUNT-1~4）相似。替爾泊肽和司美格魯肽最常見的不良事件均為輕度至中度胃腸道相關(guān)不良事件。

后續(xù)，禮來將繼續(xù)評估SURMOUNT-5的研究結(jié)果，并將拓展替爾泊肽的應(yīng)用場景。

雖然在與司美格魯肽的頭對頭對比試驗中，替爾泊肽大獲全勝。但是隨著兩款減重藥物的普及，真實世界中逐漸出現(xiàn)了諸如停藥后體重容易反彈、"司美格魯肽臉"等現(xiàn)象，因此，如何打造一款減重好藥，成為禮來等入局減重賽道的藥企們下一個要追求的目標(biāo)。

減脂增肌，禮來押注新目標(biāo)

為了保持在減重領(lǐng)域的霸主地位，禮來不斷從自身突破，繼續(xù)探索新產(chǎn)品。目前，肌肉流失是GLP-1藥物最常見的副作用之一，多項臨床研究表明，GLP-1RA藥物受試者減掉的體重中近20-40%為主要由肌肉質(zhì)量構(gòu)成的瘦體重（又稱去脂體重），這將導(dǎo)致潛在的骨折風(fēng)險、心血管風(fēng)險增加。因此，減脂增肌成為減重藥企迭代的重要方向之一，而能夠起到增肌減脂作用的ActRII抗體引起了業(yè)界關(guān)注。

ActRII（激活素Ⅱ型受體）是一種在脂肪和肌肉細(xì)胞中都有表達(dá)的激活素受體，屬于TGF-β受體家族，ActRII具有兩種亞型：ActRIIA和ActRIIB（又稱ACVR2A和ACVR2B），脂肪組織中，通過ActRII受體的激活素信號直接促進(jìn)脂質(zhì)儲存，是內(nèi)臟脂肪積累和肥胖的關(guān)鍵驅(qū)動因素，因而阻斷脂肪細(xì)胞中的ActRII信號傳導(dǎo)，可促進(jìn)脂肪代謝；肌肉組織中，通過ActRII受體發(fā)出的信號會抑制肌肉生長并促進(jìn)肌肉萎縮，因而阻斷骨骼肌中的激活素信號傳導(dǎo)可以促進(jìn)肌肉再生?？傊邢虼送返囊种苿┯型隍?qū)動脂肪減少的同時，增加身體的肌肉組成。

2023年7月，禮來收購生物科技公司Versanis，獲得一款對ActRIIA和ActRIIB都有拮抗作用的ActRIIA/B抑制劑Bimagrumab，一項II期研究結(jié)果顯示，使用Bimagrumab的受試者全身脂肪顯著降低20.5%，去脂體重增加3.6%。不過雖然減重效果可觀，但Bimagrumab存在腹瀉和肌肉痙攣等嚴(yán)重副作用，而且有5例患者因不良事件而終止研究。

為了提高在ActRII賽道的確定性，2024年11月，禮來再次押注ActRII靶點。這次禮來和國內(nèi)Biotech來凱醫(yī)藥達(dá)成合作，雙方將共同推進(jìn)來凱的核心產(chǎn)品LAE102針對肥胖適應(yīng)癥的臨床試驗。具體來說，禮來將負(fù)責(zé)執(zhí)行一項I期研究并承擔(dān)相關(guān)費用，來凱醫(yī)藥則繼續(xù)保有LAE102的全球權(quán)益。

LAE102是來凱醫(yī)藥自主研發(fā)的一款靶向ActRIIA的單克隆抗體，在臨床前研究中，LAE102顯示出了增肌并減脂的效果。而且與司美格魯肽聯(lián)用時，不僅能增強(qiáng)降脂效果，還能顯著減少司美格魯肽引起的肌肉流失。

目前，LAE102已分別獲得FDA和中國CDE針對肥胖適應(yīng)癥的新藥臨床試驗（IND）批準(zhǔn)。即將開展的I期臨床系一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、單次和多次給藥劑量遞增研究，旨在評價LAE102注射液在健康成年受試者及超重/肥胖受試者中的安全性、耐受性及藥代動力學(xué)。

得益于減重領(lǐng)域布局，去年5月，禮來的市值已達(dá)4000億美元，此后股價一路攀升。今年7月，禮來的市值已突破9000億美元大關(guān)，穩(wěn)居全球制藥行業(yè)市值榜首。在減重賽道，禮來與諾和諾德兩大減重雙雄之間的競爭，將會愈演愈烈，而效果更好的下一代減重藥物也將陸續(xù)出現(xiàn)。在這條新賽道上，中國藥企已嶄露頭角。

參考來源：

1.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-zepboundr-tirzepatide-superior-wegovyr-semaglutide-head.

2.https://doi.org/10.1186/1478-811X-7-15.

3.華創(chuàng)證券

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