2024年11月29日，南京維立志博生物科技股份有限公司 （以下簡稱"維立志博"）在港交所遞交招股書，擬香港主板IPO上市。
維立志博成立于2012年，主要致力于腫瘤、自身免疫性疾病及其他重大疾病方面的研發(fā)需求。在持續(xù)了將近3年的資本寒冬下，IPO終止現(xiàn)象屢見不鮮，據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，2023年IPO終止的企業(yè)數(shù)量達到39家，2024年現(xiàn)象持續(xù)惡化。如此背景下，維立志博無疑是一個可以參照的Biotech創(chuàng)新樣本。我們從其管線出發(fā)，來看一看這家公司別樣的生存之道。
聚焦高門檻靶點，持續(xù)輸出FIC/BIC新藥
維立志博從成立之初就將解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求或臨床空白作為自身發(fā)展的使命，走在腫瘤免疫治療的前沿，致力于開發(fā)使PD-1/PD-L1單抗或其他免疫療法治療無效的癌癥患者重新獲益的創(chuàng)新療法，為患者帶來行業(yè)先進的首 創(chuàng)新藥（First-In-Class，F(xiàn)IC）或同類最佳新藥（Best-In-Class，BIC）。
目前，維立志博擁有12款創(chuàng)新候選藥物的差異化管線，6款已進入臨床階段，其中4款臨床進度行業(yè)先進：LBL-024、LBL-034、LBL-033、LBL-007。以LBL-024為例，我們來一窺維立志博精益求精的創(chuàng)新精神。
LBL-024是維立志博的核心產(chǎn)品，該創(chuàng)新藥為一款PD-L1/4-1BB雙抗。目前，LBL-024已進入肺外神經(jīng)內分泌癌（EP-NEC）的單臂關鍵性臨床試驗，一旦獲批成功，將成為全球首 款靶向4-1BB的藥物。
4-1BB（又稱CD137），是一種在免疫系統(tǒng)多種細胞上表達的共刺激受體，包括活化的CD4+和CD8+T細胞、自然殺傷T細胞（NKT）和自然殺傷細胞（NKs）、樹突狀細胞（DC）以及Treg細胞等。
由于其表達廣泛，而且4-1BB能夠增加T細胞存活和細胞因子的產(chǎn)生，從而增強免疫效應，因此4-1BB已成為癌癥免疫治療的明星靶點。
在4-1BB的布局上，BMS等較早入場，但是并未如愿上市。BMS的urelumab（BMS-663513）是第一個進入臨床試驗的靶向4-1BB治療藥物，是一種IgG4單克隆抗體。然而，由于Ⅰ期和Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)均顯示出較高的肝臟毒性而使研發(fā)進展緩慢。
肝毒性也是其他靶向4-1BB的單抗藥物進展緩慢的原因。為了克服這一挑戰(zhàn)，LBL-024采用了維立志博的獨創(chuàng)X-body平臺，進行了獨特設計。維立志博將LBL-024的結構調整為2:2，這樣既能與腫瘤相關抗原PD-L1特異性地結合，將對4-1BB的共刺激定位在腫瘤環(huán)境內；還能降低對4-1BB的親和力，大大減少了LBL-024與體內其他部位4-1BB的相互作用，從而降低了器官系統(tǒng)毒性的風險。
在單藥治療晚期腫瘤的Ⅰ/Ⅱ臨床研究中，LBL-024耐受性良好，安全性可控，與當前已批準免疫治療方案比較，未見新的安全性信號。截至目前的臨床數(shù)據(jù)與現(xiàn)有治療相比，LBL-024單藥治療晚期肺外神經(jīng)內分泌癌（EP-NEC）的客觀緩解率（ORR）、總生存期（OS）均提高了2倍以上。LBL-024于2024年10月9日獲CDE突破性治療藥物認定。
在針對4-1BB藥物開發(fā)領域，目前布局企業(yè)研發(fā)的產(chǎn)品有單抗，雙抗以及多抗。鑒于MNC在4-1BB單抗臨床開發(fā)和研究過程中已經(jīng)觀察到，單抗的療效和安全性數(shù)據(jù)表現(xiàn)難以令人滿意，目前入局的國內藥企已將火力轉向雙抗或多抗領域。如天境生物與韓國ABL Bio合作開發(fā)的Claudin 18.2 &/4-1BB 雙抗TJ-CD4B、基石藥業(yè)靶向PD-L1/4-1BB/HSA的三抗產(chǎn)品CS2006、百利藥業(yè)的四抗--GNC-038（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19，用于血液瘤）、GNC-039（PD-L1/4-1BB/CD3/EGFRvⅢ，實體瘤）、GNC-035（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19/ROR）目前都已進入臨床。
全球目前還有多款4-1BB藥物進入臨床研究階段，盡管對4-1BB的探索由來已久，但受安全性制約，全球尚無一款4-1BB靶向藥物獲批上市。LBL-024是最早敲開監(jiān)管大門的4-1BB雙抗藥物，如若獲批上市，將在巨大的4-1BB市場占據(jù)重要地位。
維立志博的第二款核心產(chǎn)品LBL-034，是一款靶向GPRC5D/CD3的TCE，基于維立志博獨有的LeadsBody平臺開發(fā)而成，其采用2:1非對稱結構，擁有2個靶向GPRC5D的高親和力Fab以及1個靶向CD3的低親和力scFc。臨床前研究表明，LBL-034在多種細胞增殖抑制試驗中和體內藥效模型中表現(xiàn)出優(yōu)于已獲批GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab的療效。2024年10月，LBL-034獲FDA孤兒藥資格認定，用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。目前，LBL-034是全球臨床進度第二的GPRC5D/CD3雙抗。
維立志博的第三款核心產(chǎn)品LBL-033，是目前全球僅有的兩款已進入臨床階段的MUC16/CD3 TCE之一。MUC16（粘蛋白16）是一種高度糖基化的跨膜蛋白，在卵巢癌等多種惡性腫瘤細胞表面高度表達，并與生長因子相互作用，誘導腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。LBL-033雙抗同時靶向表達MUC16的腫瘤細胞和表達CD3的T細胞，介導T細胞對MUC16陽性腫瘤細胞的特異性殺傷，從而起到抗腫瘤作用。在結構設計上，公司對靶向MUC16的結合表位以及靶向CD3的親和力等多個方面做了大量的優(yōu)化，以期達到安全性和有效性的平衡。在臨床前模型中，LBL-033表現(xiàn)出較強的抗腫瘤作用。
維立志博的第四款核心產(chǎn)品LBL-007 ，是一款靶向LAG-3的全人源IgG4單克隆抗體。其設計為LAG-3的獨特表位，能以高親和力與LAG-3結合，并阻斷LAG-3與所有已識別免疫抑制配體結合，增強免疫應答。
在臨床研究中，LBL-007結合PD-1抑制劑的聯(lián)合療法在各種腫瘤類型中均表現(xiàn)出良好的協(xié)同抗腫瘤效果及良好的安全性。2021年，百濟神州以7.72億美元引進LBL-007，目前該藥在全球處于臨床階段的LAG3 靶向單克隆抗體中臨床進度位居前三。
可以看出，維立志博一直在致力于具有極大潛力的高門檻靶點的研發(fā)。另外在11月7日，維立志博宣布，與Aditum Bio成立研發(fā)公司Oblenio Bio，并將CD3/CD19/BCMA三抗授權給Olenio Bio。通過此次運作，維立志博將收獲3500萬美元預付款和近期里程碑金額，以及5.79億美元的開發(fā)、監(jiān)管、銷售里程碑金額。維立志博在專注于研發(fā)的同時，也在通過BD合作更好地反哺研發(fā)。
真創(chuàng)新，是維立志博的底氣
除了TCE管線和多抗管線之外，維立志博還搭建了ADC技術平臺。在招股書中，公司公開了兩款處于IND準備階段的ADC，分別為靶向PSMA的LBL-013和靶向FGFR2b的LBL-052。這兩款藥物系2023年4月，維立志博與百凱醫(yī)藥簽訂合作開發(fā)協(xié)議，共同開發(fā)而來，LBL-013主要針對前列腺癌，LBL-052的開發(fā)方向為乳腺癌及胃癌。
致力于開發(fā)FIC、BIC的真創(chuàng)新，是維立志博在寒冬下前行的底氣。公司始終堅持創(chuàng)新研發(fā)和產(chǎn)品差異化，這也是國內生物醫(yī)藥企業(yè)深化發(fā)展的策略和方向。
當下，經(jīng)濟下行周期中投資者由于對風險的厭惡，造成了對創(chuàng)新藥的避而不投。然而潮起潮落終有時，當投資者信心恢復，只有少數(shù)具有"真創(chuàng)新"能力的創(chuàng)新藥企能夠穿越市場周期，迎來新的發(fā)展階段。
參考文獻：
1. https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/106941/documents/sehk24112901736_c.pdf.
2. www.leadsbiolabs.com.
3. Sharma P, Siddiqui B A, Anandhan S, et al.The Next Decade of Immune Checkpoint Therapy[J].Cancer Discov,2021, 11 (4): 838-85.
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