醫(yī)保目錄調(diào)整結(jié)果正式公布，幾家歡喜幾家愁。備受關(guān)注的CAR-T療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）今年再次被國談拒之門外。據(jù)悉，今年已是CAR-T療法連續(xù)第四次沖刺醫(yī)保失敗。作為一類高值特殊創(chuàng)新藥，CAR-T為何頻坐冷板凳？除進(jìn)醫(yī)保外，CAR-T療法還有哪些出路？
天價+臨床價值有限，CAR-T進(jìn)醫(yī)保艱難
CAR-T是治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法，簡單來說，其作用原理為通過基因工程技術(shù)，將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR，從而將普通T細(xì)胞改造成CAR-T細(xì)胞，利用其"定位導(dǎo)航裝置"CAR，專門識別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并通過免疫作用釋放大量的多種效應(yīng)因子，高效殺滅腫瘤細(xì)胞。
自2021年6月，復(fù)星凱特的國內(nèi)首 款CAR-T阿基侖賽獲批上市后，藥明巨諾（瑞基奧侖賽）、馴鹿生物/信達(dá)生物（伊基奧侖賽）、合源生物（納基奧侖賽）、科濟(jì)藥業(yè)（澤沃基奧侖賽）、傳奇生物（西達(dá)基奧侖賽）的相關(guān)產(chǎn)品相繼上市，目前國內(nèi)已上市的6款CAR-T產(chǎn)品中，相對便宜的是合源生物的納基奧侖賽注射液，定價為99.9萬元/針；定價較高的是藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液，129萬元/針。
動輒上百萬的價格，與醫(yī)保"保基本"的定位顯然不符。另外，臨床上看，目前CAR-T療法主要適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性血液瘤，在CAR-T之前，這些患者還有化療、免疫調(diào)節(jié)劑、分子靶向藥可用。與這些療法相比，CAR-T性價比較低。
上百萬的價格，加上有限的臨床適用性，CAR-T納入醫(yī)保支付，基本沒有可能。那么，CAR-T的出路在哪？
支付端：探尋多元化支付方式
在人口老齡化趨勢之下，醫(yī)保面臨著收支難以平衡的巨大壓力。為了制藥行業(yè)的發(fā)展，在中國，商業(yè)保險的發(fā)展迫在眉睫。
2023年11月，合源生物的納基奧侖賽在獲批后第二天便進(jìn)入河北省的惠民保，可實(shí)現(xiàn)80%的支付報銷范疇。2023年9月，馴鹿生物/信達(dá)生物的伊基奧侖賽進(jìn)入了寧波甬寧寶、南京寧惠保等國內(nèi)多地的城市惠民險；截止2023年12月底，復(fù)星凱特的阿基侖賽已被納入100個省市的城市惠民保和超過70項商業(yè)保險，備案的治療中心已達(dá)150家。藥明巨諾的瑞基奧侖賽也已被列入70個商業(yè)保險產(chǎn)品及105個地方政府的補(bǔ)充醫(yī)療保險計劃。
除商業(yè)保險外，一些CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)開始了按療效付費(fèi)的探索。2024年1月，復(fù)星凱特的阿基侖賽推出了按療效價值支付計劃，符合條件的患者在使用阿基侖賽治療后，若未能達(dá)到完全緩解，將獲得最高60萬元的返還。該計劃是中國首個按療效價值支付的淋巴瘤藥品的創(chuàng)新支付模式。
另外，國家也在積極考慮創(chuàng)新支付方式。近日，國家發(fā)文討論了推動"醫(yī)保+商保"一站式結(jié)算的積極構(gòu)想，即依托醫(yī)保部門聯(lián)網(wǎng)結(jié)算系統(tǒng)，打通定點(diǎn)醫(yī)院和保險公司之間的數(shù)據(jù)孤島，實(shí)現(xiàn)"醫(yī)保+商保"的一站式"秒賠"，參保患者在定點(diǎn)醫(yī)院結(jié)賬時就能夠"醫(yī)保+商保+自付"同步完成。
在上述政策提供就醫(yī)便利度的同時，本次醫(yī)保談判結(jié)果公布之前，國家醫(yī)保局還透露，要健全"1+3+N"的多層次醫(yī)療保障體系，為創(chuàng)新藥拓展更大的發(fā)展空間。
技術(shù)端：開發(fā)通用型CAR-T
目前獲批上市的CAR-T均為自體細(xì)胞來源，其制備過程為先將患者的白細(xì)胞（WBCs）通過血細(xì)胞去除法分離后洗滌獲得。然后，T細(xì)胞被激活，轉(zhuǎn)導(dǎo)CAR基因，擴(kuò)增到一定數(shù)量后罐裝和密封后用于治療。
自體CAR-T復(fù)雜的工藝及針對患者的個性化定制，導(dǎo)致其成本高昂。為了破解這一難題，藥企在技術(shù)上進(jìn)行迭代，著力開發(fā)通用型CAR-T。
通用型CAR-T又稱同種異體CAR-T，是從健康供者體內(nèi)采集T細(xì)胞，并在體外通過基因工程技術(shù)改造后大規(guī)模擴(kuò)增，制備成現(xiàn)貨型的細(xì)胞藥物。由于其來源于健康供者，不受患者T細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量影響，制備成功率高，單批次可滿足上百人份的需求，具有絕 對的時間和價格優(yōu)勢。因此近幾年，通用型CAR-T在細(xì)胞治療領(lǐng)域掀起了研發(fā)熱潮。不過同種異體T細(xì)胞可能引起的移植免疫排斥反應(yīng)始終限制著通用型CAR-T的發(fā)展，產(chǎn)品開發(fā)依然面臨諸多挑戰(zhàn)。
供應(yīng)端：降本增效，推動國產(chǎn)化替代
對于CAR-T來說，其成本主要分為原材料、設(shè)備和人工。以原材料為例，目前絕大多數(shù)CAR-T細(xì)胞CAR的轉(zhuǎn)染都是基于病毒載體，但是病毒載體的制造過程復(fù)雜、且受到嚴(yán)格控制，目前大多依賴進(jìn)口。全球僅Oxford BioMedica等少數(shù)企業(yè)具有病毒載體制備的核心技術(shù)和穩(wěn)定的規(guī)模化生產(chǎn)工藝，產(chǎn)能也十分受限。據(jù)悉，在美國，50人份的CAR-T產(chǎn)品制備，所需要的慢病毒載體就高達(dá)80萬美元。在國內(nèi)，CAR-T價格高昂，主要也是因?yàn)樵牧?、設(shè)備、試劑等離不開進(jìn)口。
因此，推動全鏈條國產(chǎn)化成為CAR-T產(chǎn)品降本增效的關(guān)鍵。今年3月，《Nature》曾發(fā)文指出，印度一家小型藥企ImmunoACT，開發(fā)了一款新型人源化CD19 CAR-T產(chǎn)品NexCAR19，其療效與現(xiàn)有CAR-T產(chǎn)品相似，而單次治療費(fèi)用僅3-4萬美元，大約是美國同類CAR-T產(chǎn)品Tecartus和Yescarta價格的1/10。
對于低價原因，ImmunoACT對外解釋是：公司完全在印度自行制造所有組件，包括CAR載體、T細(xì)胞工程、整個生產(chǎn)所需原料。而且據(jù)開發(fā)NexCAR19的公司負(fù)責(zé)人介紹，該產(chǎn)品未來的成本有望進(jìn)一步降低。
在國內(nèi)，藥明巨諾已經(jīng)制定了降低CAR-T制造成本的戰(zhàn)略，2022年已經(jīng)成功完成優(yōu)化原材料使用的技術(shù)與程序，大幅降低了成本，并且已開始從國內(nèi)供應(yīng)商采購原材料，優(yōu)化生產(chǎn)業(yè)務(wù)以提升效率。
將來，隨著商業(yè)化瓶頸的突破，以及降本成功，橫在CAR-T面前的兩座大山將被順利移除，正是這些頭部企業(yè)的積極探索和拓荒，才使得創(chuàng)新藥發(fā)展生生不息。
參考文獻(xiàn)：
1.Chimeric antigen receptor-T cell therapy manufacturing: modelling the effect of offshore production on aggregate cost of goods.
2.《打開創(chuàng)新藥的天花板，多元支付走到哪一步了？》深藍(lán)觀
3.Mallapaty S. Cutting-edge CAR-T cancer therapy is now made in India - at one-tenth the cost. Nature 2024 Mar 21.DOI:10.1038/d41586-024-00809-y (Epub ahead of print).
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