通用型CAR-T，交易＋1

       CAR-T療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）是近年創(chuàng)新藥市場(chǎng)的寵兒，不過截至目前全球獲批上市的CAR-T療法都是自體產(chǎn)品，即從患者體內(nèi)提取細(xì)胞后，通過基因工程技術(shù)，將T細(xì)胞激活，并在T細(xì)胞表面表達(dá)針對(duì)癌癥抗原的嵌合抗原受體（CAR），然后將增殖后的細(xì)胞輸回患者體內(nèi)。之后，CAR-T細(xì)胞通過定位導(dǎo)航裝置CAR，專門識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并通過免疫作用釋放出大量的效應(yīng)因子，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。

       盡管這類療法治療效果可觀，但受限于制造工藝的特殊性，其定價(jià)高昂，已上市產(chǎn)品價(jià)格均超百萬元，大大限制了患者可及性。不僅如此，自體CAR-T產(chǎn)品涉及基因改造、活化、培養(yǎng)、擴(kuò)增、修飾等步驟，其制備周期較長(zhǎng)（一般2-3周），基于這些局限，通用型CAR-T（UCAR-T，也稱現(xiàn)貨型CAR-T、異體CAR-T）應(yīng)運(yùn)而生，并備受業(yè)界推崇。

       進(jìn)入11月以來，在UCAR-T領(lǐng)域，MNC（跨國(guó)藥企）已經(jīng)發(fā)生了幾筆交易，羅氏更是在11月26日以總價(jià)值15億美元收購(gòu)生物制藥公司Poseida Therapeutics，該公司重點(diǎn)開發(fā)UCAR-T療法。

       那么UCAR-T有哪些優(yōu)勢(shì)和局限？目前發(fā)展現(xiàn)狀如何？

       性價(jià)比更高的UCAR-T，引MNC競(jìng)“折腰”

       與自體CAR-T療法不同，UCAR-T是一類同種異體來源的T細(xì)胞制備而成的CAR-T療法，它是從健康供者體內(nèi)采集T細(xì)胞，并在體外通過基因工程技術(shù)改造后大規(guī)模擴(kuò)增，制備成現(xiàn)貨型（of-the-shelf）的細(xì)胞藥物。由于其來源于健康供者，不受患者T細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量影響，制備成功率高，單批次可滿足上百人份的需求，具有絕 對(duì)的時(shí)間和價(jià)格優(yōu)勢(shì)。

       目前，UCAR-T細(xì)胞療法已掀起了研發(fā)熱潮。近日，羅氏宣布，將以總價(jià)值高達(dá)約15億美元，收購(gòu)生物制藥公司Poseida。這是一家臨床階段的生物制藥公司，利用專有基因工程平臺(tái)技術(shù)，由自體逐漸轉(zhuǎn)向同種異體CAR-T療法。

       事實(shí)上，羅氏與Poseida的合作始于2022年8月，雙方達(dá)成合作，將專注于開發(fā)針對(duì)血液瘤的UCAR-T療法，合作涵蓋了針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞淋巴瘤和其他血液學(xué)適應(yīng)癥在內(nèi)的多種UCAR-T療法的研究和開發(fā)。

       此次羅氏大手筆收購(gòu)Poseida，獲得了Poseida的專有平臺(tái)——非病毒piggyBac DNA遞送系統(tǒng)。該平臺(tái)利用基因編輯技術(shù)將CAR分子基因呈遞給T細(xì)胞，優(yōu)勢(shì)是能夠生成具有高活性干性記憶T細(xì)胞（TSCM細(xì)胞）的CAR-T產(chǎn)品，具有更持久的高活性反應(yīng)，而且毒性也更低。除此之外，非病毒載體制造成本低、生產(chǎn)時(shí)間短、誘變和腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)低。

       Poseida的在研產(chǎn)品也旨在解決CAR-T療法的局限性，包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、安全性問題等，以在研管線P-MUC1C-ALLO1為例，其被設(shè)計(jì)為完全同種異體，通過基因編輯消除或減少宿主和移植物之間的反應(yīng)，有潛力治療多種實(shí)體瘤。在臨床前模型中，P-MUC1C-ALLO1已被證明能消除三陰性乳腺癌和卵巢癌腫瘤細(xì)胞至檢測(cè)不到的水平。

       總的來說，Poseida獨(dú)特的轉(zhuǎn)染、編輯以及遞送平臺(tái)可能帶來成本更低、生產(chǎn)時(shí)間更短的UCAR-T療法，可以解決當(dāng)下的瓶頸。

       目前，UCAR-T已成為細(xì)胞治療領(lǐng)域的研發(fā)熱潮。除羅氏外，就在幾天前，諾華、武田等MNC也已入局。11月20日，諾華宣布與Vyriad達(dá)成合作，以發(fā)現(xiàn)和開發(fā)體內(nèi)CAR-T（In Vivo CAR-T）療法，這是一種新型的通用型細(xì)胞療法，因其“降本增效”的潛力而備受矚目。根據(jù)協(xié)議條款，諾華專注于將Vyriad識(shí)別和開發(fā)的體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法推進(jìn)臨床，Vyriad將獲得選擇項(xiàng)目的預(yù)付款、里程碑付款和分級(jí)版稅。

       還是在11月20日，武田宣布與Alloy Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，Alloy Therapeutics將開發(fā)武田專有的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的 CAR-T 細(xì)胞平臺(tái) (iCAR-T) 和 iPSC 衍生的 CAR-NK 平臺(tái) (iCAR-NK)。以期加速開發(fā)關(guān)鍵療法，治療實(shí)體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

       iCAR-T 具有開發(fā)通用型細(xì)胞療法的潛力，可提供一流的性能和增強(qiáng)的效力，并且與自體細(xì)胞療法相比，制造成本顯著降低。

       同一天兩家MNC官宣UCAR-T領(lǐng)域的合作，足可見該領(lǐng)域的火熱程度。火熱歸火熱，處于探索早期的UCAR-T療法仍有一些難題待解。

       國(guó)內(nèi)外研發(fā)潮迭起，UCAR-T還有瓶頸難解

       由于UCAR-T來源于健康供者，不受患者T細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量影響，制備成功率高，單批次可滿足上百人份的需求，具有絕 對(duì)的時(shí)間和價(jià)格優(yōu)勢(shì)，因此，國(guó)內(nèi)外已有眾多藥企加入競(jìng)速賽。

       據(jù)公開資料統(tǒng)計(jì)，國(guó)外已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的UCAR-T產(chǎn)品還有來自Cellectis、Allogene Therapeutics、Celyad、Caribou Bioscienses、CRISPER Therapeutics等十?dāng)?shù)家企業(yè)的超20款產(chǎn)品。去年7月份，輝瑞以2500萬美元的股權(quán)投資Caribou Bioscienses，以投入推動(dòng)該公司的多發(fā)性骨髓瘤的同種異體CAR-T療法探索。

       國(guó)內(nèi)有北恒生物、邦耀生物、傳奇、信達(dá)、安諾瓴路、科濟(jì)藥業(yè)、亙喜生物等十?dāng)?shù)家藥企布局UCAR-T賽道。

       雖然入局者眾，然而，同種異體T細(xì)胞可能引起的移植免疫排斥反應(yīng)始終限制著通用型CAR-T的發(fā)展，產(chǎn)品開發(fā)依然面臨諸多挑戰(zhàn)。例如輸入患者的異體細(xì)胞可能對(duì)宿主進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致危及患者生命的移植物抗宿主?。℅VHD）。其次由于人體的自身免疫限制，異體細(xì)胞可能迅速被宿主的免疫細(xì)胞識(shí)別并消滅，限制它們的抗腫瘤活性。

       還有輸注異體CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞來源與質(zhì)量控制，相關(guān)倫理等問題，同樣不能忽視。

       最重要的，從療效方面分析，UCAR-T與自體CAR-T的療效似乎也有一定的差距。研究數(shù)據(jù)顯示，UCAR-T的臨床試驗(yàn)顯示患者的總體應(yīng)答率為67%，中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為4.1個(gè)月；與目前主流的自體CAR-T細(xì)胞療法高達(dá)90%左右的初次總體應(yīng)答率，以及58%的5年初次緩解率來看，自體CAR-T療法的效果表現(xiàn)更佳。

       縱使UCAR-T療法有眾多不確定性，但它無疑是CAR-T療法的終極解決方案，在生物技術(shù)不斷更新迭代的浪潮之下，瓶頸終會(huì)得以突破。

       主要參考資料：

       1、Roche enters into a definitive agreement to acquire Poseida Therapeutics, including cell therapy candidates and related platform technologies.

       2、https://www.prnewswire.com/news-releases/vyriad-announces-strategic-collaboration-with-novartis-to-develop-in-vivo-car-t-cell-therapies-302310717.html.

       3、https://vyriad.com/science/in-vivo-platforms/.