一、前言
2024年12月2日，恒瑞醫(yī)藥宣布其兩款創(chuàng)新藥氟唑帕利和阿帕替尼的聯(lián)合療法正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)上市，用于治療伴有胚系BRCA突變（gBRCAm）的HER2陰性乳腺癌患者。這一批準(zhǔn)標(biāo)志著恒瑞醫(yī)藥在乳腺癌治療領(lǐng)域取得了重要進(jìn)展，為這一難治性疾病的患者提供了新的治療選擇。此次獲批的聯(lián)合療法此前已被NMPA藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評，彰顯了其臨床價值和緊迫性。
參一
二、作用機(jī)制和特點
氟唑帕利是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的口服給藥的PARP抑制劑，于2020年12月獲批上市，已在卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌治療領(lǐng)域獲批三個適應(yīng)癥。作為PARP抑制劑，氟唑帕利能夠針對DNA損傷修復(fù)缺陷的腫瘤細(xì)胞，通過抑制PARP酶的活性，進(jìn)一步加劇DNA損傷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。這一機(jī)制特別適用于BRCA基因突變的腫瘤細(xì)胞，因為BRCA基因突變本身就會導(dǎo)致DNA修復(fù)功能缺陷。
阿帕替尼則是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的一款針對血管 內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批上市，已在胃癌和肝癌治療領(lǐng)域獲批三個適應(yīng)癥。阿帕替尼通過抑制VEGFR的活性，阻斷腫瘤新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長和擴(kuò)散。
將氟唑帕利和阿帕替尼聯(lián)合使用，可以實現(xiàn)兩種不同作用機(jī)制的協(xié)同作用。一方面，氟唑帕利能夠針對BRCA基因突變的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)打擊；另一方面，阿帕替尼則通過抑制腫瘤新生血管生成，為氟唑帕利提供更好的治療環(huán)境，進(jìn)一步提高治療效果。這種聯(lián)合療法不僅增強(qiáng)了抗腫瘤作用，還減少了單一用藥可能產(chǎn)生的耐藥性，為乳腺癌患者提供了更加全面和有效的治療方案。
除了作用機(jī)制的協(xié)同作用外，氟唑帕利和阿帕替尼的聯(lián)合療法還具有以下優(yōu)勢和特點：
1. 精準(zhǔn)治療：針對BRCA基因突變的HER2陰性乳腺癌患者，實現(xiàn)了精準(zhǔn)治療，提高了治療效果。
2. 雙重作用機(jī)制：通過抑制DNA損傷修復(fù)和腫瘤新生血管生成，實現(xiàn)了雙重作用機(jī)制，進(jìn)一步增強(qiáng)了抗腫瘤效果。
3. 減少耐藥性：聯(lián)合用藥減少了單一用藥可能產(chǎn)生的耐藥性，提高了治療的持續(xù)性和穩(wěn)定性。
4. 安全性好：臨床數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合用藥未發(fā)生新的安全性信號，患者的耐受性良好。
三、臨床療效
氟唑帕利和阿帕替尼的聯(lián)合療法在臨床試驗中表現(xiàn)出色，為乳腺癌患者帶來了顯著的臨床獲益。
根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼組的中位總生存期（mOS）為29.2個月，而標(biāo)準(zhǔn)化療組的mOS為21.5個月。與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，聯(lián)合療法降低了42%的死亡風(fēng)險，顯示出更強(qiáng)的生存獲益。同時，氟唑帕利單藥組的mOS為31.5個月，與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比也降低了39%的死亡風(fēng)險。
在腫瘤反應(yīng)方面，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼組的客觀緩解率（ORR）為67.3%，氟唑帕利單藥組的ORR為43.6%，而標(biāo)準(zhǔn)化療組的ORR僅為23.3%。聯(lián)合療法的ORR顯著高于標(biāo)準(zhǔn)化療組，表明其能夠更有效地控制腫瘤的生長和擴(kuò)散。
此外，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼組的疾病控制率（DCR）為87.1%，氟唑帕利單藥組的DCR為80.6%，而標(biāo)準(zhǔn)化療組的DCR為47.0%。聯(lián)合療法的DCR也顯著高于標(biāo)準(zhǔn)化療組，進(jìn)一步證明了其臨床價值。
在持續(xù)緩解時間（DoR）方面，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼組的DoR為9.8個月，氟唑帕利單藥組的DoR為7.6個月，而標(biāo)準(zhǔn)化療組的DoR為3.9個月。聯(lián)合療法的DoR顯著長于標(biāo)準(zhǔn)化療組，表明其能夠更長時間地控制腫瘤的生長和擴(kuò)散，為患者提供更好的生活質(zhì)量。
除了上述臨床數(shù)據(jù)外，氟唑帕利和阿帕替尼的聯(lián)合療法還在無進(jìn)展生存期（PFS）方面表現(xiàn)出色。與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，聯(lián)合療法顯著改善了BICR評估的PFS，盡管OS方面的數(shù)據(jù)尚未成熟，但聯(lián)合療法已經(jīng)顯示出OS獲益趨勢。這些數(shù)據(jù)充分證明了氟唑帕利和阿帕替尼聯(lián)合療法在乳腺癌治療中的臨床價值和療效。
四、市場價值
乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致女性癌癥死亡的主要原因之一。根據(jù)2024年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的數(shù)據(jù)，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤。在中國，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率也居高不下，每年新增病例數(shù)高達(dá)數(shù)十萬。
目前，臨床上針對BRCA基因突變的乳腺癌治療仍以鉑類化療為主，但缺乏有效的治療手段。氟唑帕利和阿帕替尼的聯(lián)合療法為這一難治性疾病提供了新的治療選擇，具有重要的市場價值。目前市場上已經(jīng)有一些針對乳腺癌的靶向治療藥物，如曲妥珠單抗（Herceptin）、帕妥珠單抗（Perjeta）和拉帕替尼（Tykerb）等。然而，這些藥物的適應(yīng)癥和作用機(jī)制與氟唑帕利和阿帕替尼的聯(lián)合療法存在差異，因此不會構(gòu)成直接的競爭關(guān)系。以曲妥珠單抗為例，它是一種針對HER2陽性乳腺癌的靶向治療藥物，通過抑制HER2受體的活性來抑制腫瘤的生長和擴(kuò)散。然而，曲妥珠單抗并不適用于BRCA基因突變的HER2陰性乳腺癌患者。盡管如此，氟唑帕利和阿帕替尼的聯(lián)合療法仍然面臨著一定的市場競爭壓力。隨著乳腺癌治療領(lǐng)域的不斷發(fā)展，越來越多的新藥和創(chuàng)新療法不斷涌現(xiàn)，如PARP抑制劑、CDK4/6抑制劑和ADC藥物等。這些新藥和創(chuàng)新療法為乳腺癌患者提供了更多的治療選擇，也加劇了市場競爭的激烈程度。
五、結(jié)語
恒瑞醫(yī)藥兩款創(chuàng)新藥氟唑帕利和阿帕替尼的聯(lián)合療法獲批上市，為伴有胚系BRCA突變的HER2陰性乳腺癌患者提供了新的治療選擇。這一聯(lián)合療法憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制、顯著的臨床療效和良好的安全性，有望在市場上占據(jù)重要地位。
參考文獻(xiàn)：
1.國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)
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