ADC藥物Ifinatamab Deruxtecan實(shí)力挑戰(zhàn)經(jīng)治廣泛期小細(xì)胞肺癌，DCR 90.5%！

       小細(xì)胞肺癌（SCLC）在所有肺癌病例里大概占據(jù) 13%至15%的比例，其惡性程度頗高，預(yù)后狀況不佳，5年的生存率不超過 7%。據(jù)測(cè)算，全球每年新增的 SCLC患者大約為25 萬例，致使起碼20萬人喪生。在SCLC 患者群體中，70%的患者處于廣泛期，這表明癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到一側(cè)或者兩側(cè)的肺部以及（或者）身體的其他部位。ES-SCLC屬于一種侵襲性極強(qiáng)且比較難以醫(yī)治的癌癥，治療的方案不多，患者五年的生存率僅為3%。盡管針對(duì)晚期 SCLC患者的常規(guī)一線治療或許能夠幫助一部分患者延續(xù)生命，然而當(dāng)下的二線標(biāo)準(zhǔn)治療所帶來的臨床益處相對(duì)有限，患者迫切需要新的治療手段。

       2024 年世界肺癌大會(huì)上公布的 2期臨床試驗(yàn)研究成果顯示，潛在"first-in-class"、B7-H3 靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）ifinatamab deruxtecan （簡稱為 I-DXd，代號(hào)是DS-7300）對(duì)于經(jīng)治的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者而言，疾病控制率（DCR）高達(dá)90.5%，客觀緩解率（ORR）則達(dá)到54.8%。

       I-DXd屬于由日本第一三共株式會(huì)社研發(fā)的一款抗體偶聯(lián)藥物（ADC），通過靜脈注射的方式進(jìn)行給藥。這種藥物針對(duì) B7-H3蛋白，這是在諸多癌癥類型里過度表達(dá)的靶點(diǎn)，不過在正常的組織當(dāng)中其表達(dá)水平偏低。

       一、B7-H3靶點(diǎn)

       B7-H3（亦稱 CD276）屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白，是B7 超家族中的一員，在單核細(xì)胞、粒細(xì)胞以及人體的正常組織中均未呈現(xiàn)表達(dá)狀況，然而在一些樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞以及B 細(xì)胞上有所表達(dá)，是近些年來新被發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點(diǎn)。此靶點(diǎn)不但能夠通過對(duì)免疫系統(tǒng)加以抑制，促使腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，還能夠經(jīng)由某些非免疫途徑介導(dǎo)腫瘤的轉(zhuǎn)移、耐藥、血管生成，以此推動(dòng)癌癥的發(fā)展。

       研究表明，B7-H3 在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、原發(fā)性肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等各類腫瘤組織當(dāng)中存在異常明顯的大量表達(dá)，而且在腫瘤微環(huán)境（TME）里的基質(zhì)細(xì)胞、纖維原細(xì)胞、上皮細(xì)胞等表面同樣有表達(dá)呈現(xiàn)，其于腫瘤組織內(nèi)的過度表達(dá)常常伴隨著患者不理想的預(yù)后以及較短的總生存期和無進(jìn)展生存期。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，大概有65%的SCLC 腫瘤表現(xiàn)出中等至較高程度的 B7-H3蛋白表達(dá)，這和疾病的進(jìn)展以及預(yù)后不佳存在關(guān)聯(lián)。

       據(jù)不完全的相關(guān)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)下處于在研狀態(tài)的靶向B7-H3的在研藥物大約有百余種，藥物的種類包含單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、抗體偶聯(lián)核素、細(xì)胞療法、融合蛋白等等；目前還沒有產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)。

       二、IDeate-Lung01試驗(yàn)中期臨床數(shù)據(jù)

       在2024 年世界肺癌大會(huì)所發(fā)布的 2期 IDeate-Lung01 試驗(yàn)中期剖析中，針對(duì)歷經(jīng)多線治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者而言，12mg/kg 劑量的 Ifinatamab Deruxtecan 相較于8 mg/kg劑量，呈現(xiàn)出了更為出色的治療成效。此項(xiàng) 2期臨床探究總計(jì)納入 88名 ES-SCLC 患者，隨機(jī)劃分成兩組，分別予以8 mg/kg 和12 mg/kg 劑量的IfinatamabDeruxtecan進(jìn)行治療。患者在此之前已歷經(jīng) 1至 3線的治療，涵蓋了鉑類化療，而且 ECOG 體能狀態(tài)評(píng)分是0 或者1，至少存在一個(gè)可供測(cè)量的病灶。該研究準(zhǔn)許無癥狀、未經(jīng)過治療的腦轉(zhuǎn)移患者或者此前未曾治療的腦轉(zhuǎn)移患者加入。研究的主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)涵蓋了緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）以及安全性。數(shù)據(jù)截止到 2024 年4 月25日的時(shí)候，兩個(gè)劑量組分別都有 4名患者仍然在接受治療。

       具體數(shù)據(jù)如下：

       總體療效：

       8 mg/kg劑量組（46名患者），平均隨訪14.6個(gè)月，ORR為26.1%，其中PR為23.9%，CR為2.2%，DOR為7.9個(gè)月，DCR為80.4%，PFS為4.2個(gè)月，OS為9.4個(gè)月。

       12 mg/kg劑量組（42名患者），平均隨訪15.3個(gè)月，ORR為54.8%，全部為PR，DOR為4.2個(gè)月，DCR為90.5%，PFS為5.5個(gè)月，OS為11.8個(gè)月。

       腦轉(zhuǎn)移：

       在腦轉(zhuǎn)移患者中，8 mg/kg劑量組的ORR為26.3%，PR為21.1%，CR為5.3%，疾病穩(wěn)定率（SD）為57.9%，疾病進(jìn)展率（PD）為10.5%。

       12 mg/kg劑量組的ORR為61.1%，全部為PR，SD為27.8%，PD為11.1%。

       安全性：

       安全性方面，Ifinatamab Deruxtecan在兩個(gè)劑量下均顯示出良好的耐受性。常見不良事件包括惡心、食欲下降、貧血等。8 mg/kg劑量組平均治療持續(xù)時(shí)間為3.5個(gè)月，12 mg/kg劑量組為4.7個(gè)月。兩組均有因肺炎等原因?qū)е聞┝恐袛嗟膱?bào)告。

       ▲IDeate-Lung01試驗(yàn)結(jié)果摘要（圖片來源：參考資料[1]）

       "于這一患者群體當(dāng)中，我們預(yù)測(cè)無進(jìn)展生存期將會(huì)極其短暫，大致兩個(gè)月左右，并非四個(gè)月"。第一三共全球研發(fā)負(fù)責(zé)人 Ken Takeshita 博士在接受行業(yè)媒體Endpoints News采訪時(shí)作出這樣的表示。在 IDeate-Lung01試驗(yàn)里所觀察到的安全性與先前試驗(yàn)的結(jié)果相符，并未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

       美國紀(jì)念斯隆 -凱特琳癌癥中心的胸內(nèi)科腫瘤學(xué)家 Charles M. Rudin博士在報(bào)告中指明，兩個(gè)劑量組的疾病控制率均極為出色，特別是 12mg/kg劑量組的疾病控制率達(dá)到90%，于復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌的治療方面，這樣的結(jié)果相當(dāng)振奮人心。

       三、未來進(jìn)展

       Ifinatamab deruxtecan屬于一種具有潛在"first-in-class"性質(zhì)的B7-H3靶向 ADC，其運(yùn)用了第一三共獨(dú)有的DXd ADC技術(shù)得以構(gòu)建，由人源化的 B7-H3 靶向 IgG1 單克隆抗體構(gòu)成，此抗體通過基于四肽的可裂解連接體與眾多拓?fù)洚悩?gòu)酶 I抑制劑有效荷載相互連接。Ifinatamab deruxtecan分別于 2023年 4月以及 2024年 2月被美國 FDA和歐盟委員會(huì)賦予了孤兒藥的資格，旨在用于對(duì) SCLC 的治療。

       Ifinatamab deruxtecan現(xiàn)正處于一個(gè)全球開發(fā)項(xiàng)目的評(píng)估進(jìn)程之中，此項(xiàng)目涵蓋了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)：

       IDeate-Lung01：一項(xiàng)第二期的試驗(yàn)，是對(duì)該療法作為單一藥物治療在已接受治療的ES-SCLC患者當(dāng)中效果的評(píng)估；

       IDeate-Lung02：一項(xiàng)第三期試驗(yàn)，是對(duì)該療法和研究者所選擇的化療在復(fù)發(fā)性 SCLC患者當(dāng)中的療效與安全性進(jìn)行比較；

       IDeate-Lung03：一項(xiàng)1b/2期試驗(yàn)，是對(duì)該療法聯(lián)合 PD-L1靶向抗體 Tecentriq（atezolizumab），以及是否聯(lián)合卡鉑，作為ES-SCLC患者一線誘導(dǎo)或者維持療法的效果展開評(píng)估；

       IDeate-PanTumor01：一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體惡性腫瘤患者的 1/2 期"first-in-human"的試驗(yàn)；

       IDeate-PanTumor02：一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性或者轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的第二期試驗(yàn)。

       除開默沙東，GSK同樣在世界肺癌大會(huì)上展示了其 B7-H3 靶向 ADC療法 HS-20093（GSK5764227）在 ES-SCLC患者里面的數(shù)據(jù)。GSK于去年從翰森制藥（Hansoh Pharma）獲取了該療法的相關(guān)權(quán)益。依據(jù)摘要內(nèi)容，接受8.0mg/kg 劑量患者的 ORR達(dá)到 61.3%，此數(shù)值在10 mg/kg 劑量組患者則為50%。在較低劑量組患者當(dāng)中，中位OS 是9.8個(gè)月，然而較高劑量的中位總生存期仍未達(dá)到。HS-20093當(dāng)下正在中國開展第三期試驗(yàn)，考察該療法與化療相比用于復(fù)發(fā)性SCLC患者的作用。兩家公司計(jì)劃將該臨床開發(fā)項(xiàng)目擴(kuò)展至美國、歐盟和其他國家與地區(qū)。

       參考資料：

       [1] Ifinatamab Deruxtecan Continues to Demonstrate Promising Objective Response Rates in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer in IDeate-Lung01 Phase 2 Trial. Retrieved September 9, 2024 from https://www.merck.com/news/ifinatamab-deruxtecan-continues-to-demonstrate-promising-objective-response-rates-in-patients-with-extensive-stage-small-cell-lung-cancer-in-ideate-lung01-phase-2-trial/

       [2] OA04Antibody Drug Conjugates in SCLC. Retrieved September 9, 2024 from https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/139

       [3] Merck, Daiichi Sankyo detail Phase 2 ADC results in small cell lung cancer, bispecific combo strategy. Retrieved September 9, 2024 from https://endpts.com/merck-daiichi-detail-phase-2-adc-results-in-small-cell-lung-cancer-bispecific-combo-strategy/